组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明专利技术公开了式I所示的化合物及其立体异构体。本发明专利技术公开的式I所示的新化合物，表现出了良好的去乙酰化酶抑制活性，为临床治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Histone deacetylase inhibitors and their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途
本专利技术涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途。
技术介绍
在机体中控制细胞生长的基因失活是肿瘤发生的一个标志。引起基因失活的外遗传机制主要包括DNA甲基化，组蛋白乙酰化和染色质高级结构中其他成分的修饰，这些修饰改变染色质构型，导致基因转录调节发生变化，基因转录的失调引起细胞增殖失常，从而导致肿瘤产生。组蛋白乙酰化对于真核细胞的转录调控起核心作用。组蛋白乙酰化作用受一对功能相互拮抗的蛋白酶组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)调控。在正常细胞中，这一对酶处于动态平衡状态。一般情况下，组蛋白乙酰化水平增强与基因转录活性增强有关，而乙酰化水平过低与基因表达抑制有关(ForsbergECetal.Bioessays，2001，23(9)：820-830)。研究发现，HDAC过度表达并被转录因子募集，导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其他疾病；而抑制HDAC的活性将引起许多癌细胞的生长抑制和凋亡(SomechRetal.CancerTreatRev，2004，30(5)：461-472)。因此，HDAC已成为目前抗肿瘤药物研发领域最新和最热门的靶标。在人类中，已经鉴别出18种HDAC并且可分为四类。其中11种HDAC利用锌作为辅助因子，可分为四类：类别I(HDAC1、2、3和8)、类别IIa(HDAC4、5、7和9)、类别IIb(HDAC6和10)、类别IV(HDAC11)；另外7种HDAC为类别III，需要NAD+作为额外辅助因子(Boldenetal.Nat.Rev.Drug，2006，5(9)：769-784)。其中IIa类HDACs可以通过胞浆胞核穿梭调控糖脂代谢相关基因的表达，如糖异生相关葡萄糖6磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、甘油三酯脂肪酶、葡萄糖转运蛋白等。近年来发现,IIa类HDACs是与临床相关的分子靶标，这类去乙酰化酶在调节肌肉分化以及失活HDAC5和HDAC9基因导致心肌细胞肥大中扮演重要角色。另外IIa类组蛋白去乙酰化酶与临床心血管疾病、呼吸系统疾病和骨软骨疾病的发生、肿瘤进展以及药学研究等密切相关。HDAC抑制剂作用机制是通过抑制HDAC，阻断由于HDAC募集功能紊乱而导致的基因表达受抑，通过改变组蛋白的乙酰化程度来改变染色质结构，从而调控基因表达治疗癌症。它通过诱导肿瘤细胞的生长停滞、分化或凋亡对治疗血液系统肿瘤和实体瘤疗效显著。HDAC抑制剂具有肿瘤特异性，对增殖和静止的变异细胞均有细胞毒作用，而正常细胞对它有10倍以上的耐受，不会引起正常细胞的生长停滞和凋亡。目前已研发的HDAC抑制剂，在抗癌活性、毒副作用、亚型选择性等方面也存在一定的问题。因此，开发一种具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的新化合物具有十分重要的社会和经济意义。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的化合物。本专利技术提供的式I所示的化合物或其立体异构体：其中，表示双键或单键；X选自-C(O)-、-S(O)2-；Y选自CR2、N；A环选自5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被m个R3取代；R1选自卤素、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5、-NR4S(O)NR5R6、-NR4S(O)2NR5R6、-OR4、-OC(O)R4、-OC(O)NR4R5；m为1、2、3、4或5；R2、R3分别独自选自氢、卤素、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、C1～6卤素烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb；R4、R5、R6分别独自选自氢、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基可进一步被n个Rc取代；或者，R4可与R5或R6相连形成3～10元杂环烷基；其中杂环烷基可进一步被n个Rc取代；Ra、Rb分别独自选自氢、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基；n为1、2、3、4或5；Rc分别独自选自卤素、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb。优选的，A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；X选自-S(O)2-；R1选自卤素、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4S(O)2R5、OR4、-OC(O)R4；m为1、2、3或4；n为1、2、3或4。在一些实施方案中，式I所示的化合物可进一步用式IIa表示：其中，R4、R5分别独自选自氢、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基；其中烷基、烯基、炔基可进一步被n个Rc取代；或者，R4可与R5相连形成3～10元杂环烷基；n为1、2、3或4；Rc分别独自选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、-ORa、-NRaRb。在一些实施方案中，式IIa所示的化合物可具体表示为：在一些实施方案中，式I所示的化合物可进一步用式IIb表示：其中，R4选自氢、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基；其中烷基、烯基、炔基可进一步被n个Rc取代；n为1、2、3或4；Rc分别独自选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、-ORa、-NRaRb。在一些实施方案中，式IIb所示的化合物可具体表示为：在一些实施方案中，式I所示的化合物可进一步用式IIc表示：其中，R1优选为卤素。在一些实施方案中，式IIc所示的化合物可具体表示为：本专利技术的另一目的在于上述化合物或其立体异构体，在制备HDAC抑制剂类药物中的用途。所述HDAC抑制剂类药物是治疗由HDAC活性异常所导致的疾病的药物。特别是由HDAC4、HDAC5、HDAC7或HDAC9活性异常所导致的疾病的药物。进一步，所述疾病是细胞增殖疾病、自身免疫疾病、炎症、神经变性疾病或病毒性疾病中的任意一种或多种。更进一步，所述疾病为癌症。一种抑制组蛋白去乙酰化酶活性的药物组合物，它是以上述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。本专利技术中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。“卤素”为氟、氯、溴或碘。“卤素烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如C1～4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；“芳杂环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；“立体异本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物或其立体异构体：

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其立体异构体：其中，表示双键或单键；X选自-C(O)-、-S(O)2-；Y选自CR2、N；A环选自5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被m个R3取代；R1选自卤素、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5、-NR4S(O)NR5R6、-NR4S(O)2NR5R6、-OR4、-OC(O)R4、-OC(O)NR4R5；m为1、2、3、4或5；R2、R3分别独自选自氢、卤素、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、C1～6卤素烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb；R4、R5、R6分别独自选自氢、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基可进一步被n个Rc取代；或者，R4可与R5或R6相连形成3～10元杂环烷基；其中杂环烷基可进一步被n个Rc取代；Ra、Rb分别独自选自氢、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基；n为1、2、3、4或5；Rc分别独自选自卤素、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；X选自-S(O)2-；R1选自卤素、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4S(O)2R5、OR4、-OC(O)R4；m为1、2、3或4；n为1、2、3或4。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式I所示的化合物用式IIa表示：其中，R4、R5分别独自选自氢、C1～6烷基、C2～6烯基、C2～6炔基；其中烷基、烯基、炔基可进一步被n个Rc取代；或者，R4可与R5相连形成3...

【专利技术属性】
技术研发人员：李进，王伟，楚洪柱，吕开智，刘立川，农云宏，陈伟，
申请(专利权)人：成都先导药物开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51