The present invention relates to novel mural acyl dipeptide (MDP) derivative compounds of structural formula VIII, process for its synthesis, intermediates used in its synthesis and their uses.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新颖的胞壁酰肽衍生物化合物、其合成及其用途交叉引用本PCT申请要求来自2015年12月15日在印度提交的印度临时专利申请第6498/CHE/2015号的优先权。专利
本专利技术涉及结构式VIII的新颖的胞壁酰二肽(MDP)衍生物化合物。本专利技术还涉及用于制备这些新颖的化合物的工艺和用于制备这些新颖的化合物的新颖的中间体。本专利技术的新颖的化合物具有用于用作疫苗制剂中的佐剂的高度潜在的免疫调节性质。本专利技术还涉及这些新颖的化合物作为与疫苗抗原一起使用的佐剂的用途和在制备疫苗制剂中的用途。专利技术背景胞壁酰二肽(MDP,N-乙酰基胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺)是由附接至L-Ala-D-isoGln的短氨基酸链的N-乙酰胞壁酸组成的合成的免疫反应性肽。它首先在细菌细胞壁肽聚糖中被确定为弗氏完全佐剂(FCA)中的活性组分。在1974年,发现MDP是FCA的效力所需的最小结构,FCA是动物实验模型中最有效的和最广泛使用的佐剂中的一种。胞壁酰二肽由于其免疫调节性质而被熟知。胞壁酰二肽是细菌细胞壁的最小的生物活性组分。胞壁酰二肽衍生物已经被证明经由PRR(模式识别受体(PatternRecognitionReceptor))、核苷酸结合寡聚结构域2(nucleotide-bindingoligomerizationdomain2)(NOD2)受体中的一种示出明显的免疫调节性质(GirardinS.等人,2003.JBiolChem.278(11):8869-72;F.Coulombe等人,2012PloSONE,7(5):ArticleIDe36734)。 ...
【技术保护点】
1.一种新颖的胞壁酰二肽衍生物化合物‑VIII
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.15 IN 6498/CHE/20151.一种新颖的胞壁酰二肽衍生物化合物-VIII其中R1和R2两者均是氢;或R1是氢并且R2是烷基或芳基;或R1是烷基或芳基并且R2是氢;或R1和R2两者均是烷基或芳基(相同或不同的基团);其中烷基基团构成具有或不具有杂原子的C1-C6烷基或更高级的烷基(直链的和支链的两者);并且芳基基团构成苯基、被取代的苯基、杂芳基、芳基烷基和多核芳族化合物。2.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物是在结构上如以下结构中示出的(4R)-5-氨基-4-((2S)-2-((2R)-2-(((3R,4R,5S,6R)-3-(2,3-二羟基丙酰氨基)-2,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)丙酰氨基)丙酰氨基)-5-氧代戊酸(MDP-MN)3.一种在结构上如以下结构中示出的化合物(4R)-5-氨基-4-((2S)-2-((2R)-2-(((3R,4R,5S,6R)-3-(2,3-二羟基丙酰氨基)-2,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)丙酰氨基)丙酰氨基)-5-氧代戊酸(MDP-MN)4.如权利要求3所述的化合物,其中所述化合物通过以下来表征:IR(以cm-1计的n):3305,2941,1653,1533,1448,1251,1036。5.如权利要求3所述的化合物,其中所述化合物还通过以下来表征:1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ5.13(m,2H),4.98(m,1H),4.38(m,1H),4.23(m,1H),4.11(m,1H),2.36-2.10(m,2H),2.08-1.90(m,1H),1.77(m,1H),1.34(d,J=6.504,3H),1.23(d,J=6.201,3H)。6.一种用于制备式-VIII的胞壁酰二肽衍生物化合物的工艺,所述工艺包括以下步骤:a.使式-I的化合物异头苄基化以获得式-II的化合物;b.对式-II的化合物进行亚苄基保护以获得式-III的化合物;c.使所述式-III的化合物脱酰基以获得式-IV的化合物;d.在溶剂的存在下,用合适的有机酰化剂使所述式-IV的化合物再酰化,以获得式-V的化合物;e.通过在溶剂的存在下用L-2-氯丙酸处理,使所述式-V的化合物o-烷基化,以获得式-VI的化合物;f.通过在溶剂中用L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺苄酯三氟乙酸盐处理式-VI的化合物来偶联肽,以获得式-VII的化合物;g.使所述式-VII的化合物脱保护以获得如通过式-VIII表示的期望的化合物;其中在上文的化合物中,R1和R2两者均是氢;或R1是氢并且R2是烷基或芳基;或R1是烷基或芳基并且R2是氢;或R1和R2两者均是烷基或芳基(相同或不同的基团);其中烷基基团构成具有或不具有杂原子的C1-C6烷基或更高级的烷基(直链的和支链的两者);并且芳基基团构成苯基、被取代的苯基、杂芳基、芳基烷基和多核芳族化合物。7.如权利要求6所述的工艺,其中步骤(d)中的所述酰化剂可以选自1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸、N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)或两者的组合。8.如权利要求7所述的工艺,其中所述酰化剂是1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸和N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)的组合。9.如权利要求6所述的工艺,其中步骤(d)中的所述溶剂可以选自干燥的吡啶、二异丙基乙胺、三乙胺和N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)或其混合物。10.如权利要求6所述的工艺,其中步骤(e)中的所述溶剂是干燥的二氧六环。11.如权利要求6所述的工艺,其中步骤(f)中的所述溶剂能够选自三氟乙酸(TFA)和四氢呋喃(THF)或其混合物。12.如权利要求6所述的工艺,其中步骤(f)中的所述偶联在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)和羟基苯并三唑(HOBt)的存在下进行。13.如权利要求6所述的工艺,其中步骤(g)中的所述脱保护用冰乙酸进行。14.如权利要求6所述的工艺,其中当R1和R2两者均是氢(H)时,通过所述工艺获得的所述胞壁酰二肽衍生物化合物是(4R)-5-氨基-4-((2S)-2-((2R)-2-(((3R,4R,5S,6R)-3-(2,3-二羟基丙酰氨基)-2,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)丙酰氨基)丙酰氨基)-5-氧代戊酸(MDP-MN)15.一种式-V的化合物:其中R1和R2两者均是氢;或R1是氢并且R2是烷基或芳基;或R1是烷基或芳基并且R2是氢;或R1和R2两者均是烷基或芳基(相同或不同的基团);其中烷基基团构成具有或不具有杂原子的C1-C6烷基或更高级的烷基(直链的和支链的两者);并且芳基基团构成苯基、被取代的苯基、杂芳基、芳基烷基和多核芳族化合物。16.一种式-VI的化合物;其中R1和R2两者均是氢;或R1是氢并且R2是烷基或芳基;或R1是烷基或芳基并且R2是氢;或R1和R2两者均是烷基或芳基(相同或不同的基团);其中烷基基团构成具有或不具有杂原子的C1-C6烷基或更高级的烷基(直链的和支链的两者);并且芳基基团构成苯基、被取代的苯基、杂芳基、芳基烷基和多核芳族化合物。17.一种式-VII的化合物;其中R1和R2两者均是氢;或R1是氢并且R2是烷基或芳基;或R1是烷基或芳基并且R2是氢;或R1和R2两者均是烷基或芳基(相同或不同的基团);其中烷基基团构成具有或不具有杂原子的C1-C6烷基或更高级的烷基(直链的和支链的两者);并且芳基基团构成苯基、被取代的苯基、杂芳基、芳基烷基和多核芳族化合物。18.化合物乙基((4aR,6S,7R,8R,8aS)-6-(苄氧基)-8-羟基-2-苯基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-7-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲酰胺,通过以下来表征:1HNMR:7.48-6.97(m,10H),5.45(s,1H),4.82(d,1H),4.75(s,2H),4.64-4.45(m,1H),3.89(t,1H)...
【专利技术属性】
技术研发人员:克里希纳·默斯·艾拉,加纳鲁·布伦达,哈马图尔·马哈巴拉劳·萨姆帕斯·库马尔,米尔亚拉·斯里坎斯,
申请(专利权)人:巴拉特生物技术国际有限公司,印度科学与工业研究理事会,
类型:发明
国别省市:印度,IN
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