抗TREM2抗体及其使用方法技术

本公开大体上涉及包含抗体的组合物，所述抗体例如特异性地结合TREM2蛋白，例如哺乳动物TREM2或人TREM2的单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、抗体片段等；以及此类组合物在预防、降低风险、或治疗有需要的个体方面的用途。

Anti TREM2 antibodies and their use

The present disclosure relates in general to combinations containing antibodies, such as monoclonal antibodies, chimeric antibodies, humanized antibodies, antibody fragments, etc., that specifically bind TREM2 proteins, such as mammalian TREM2 or human TREM2; and the use of such compositions in prevention, risk reduction, or treatment of individuals in need.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗TREM2抗体及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2015年10月06日提交的美国临时申请号62/238,044和2016年8月01日提交的美国临时申请号62/369,666的权益，其各自特此以引用的方式整体并入。以ASCII文本文件提交序列表以下以ASCII文本文件提交的内容以引用的方式整体并入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名：735022000940SEQLISTING.TXT，记录日期：2016年10月6日，大小：651KB)。本公开的领域本公开涉及抗TREM2抗体和此类抗体的治疗性用途。本公开的背景髓细胞上表达的触发受体-2(TREM2)是主要在髓系细胞，如巨噬细胞、树突细胞、单核细胞、皮肤朗格汉斯细胞(Langerhanscell)、库普弗细胞(Kupffercell)、破骨细胞及小神经胶质细胞上表达的免疫球蛋白样受体；而且是调节Toll样受体(TLR)信号传导、调节炎性细胞因子以及正常破骨细胞发育所需的。TREM2是作为TREM跨膜糖蛋白的成员被发现，这些糖蛋白属于单一免疫球蛋白可变(IgV)结构域受体家族。编码人和小鼠TREM的基因分别定位于人染色体6p21.1和小鼠染色体17C3上。TREM簇包括在人和小鼠中编码TREM1、TREM2、TREM4及TREM5的基因，以及TREM样基因。另外，还在小鼠中鉴别出TREM3和浆细胞样树突细胞(pDC)-TREM。TREM样基因，即在人中的TREML1和TREML2，以及在小鼠中的Treml1和Treml2分别编码TLT-1和TLT-2。这些受体家族中得到最佳表征的两种受体TREM1和TREM2与Ig-SF的其它成员，如活化NK细胞受体(与NKp44具有20％同一性)展现约20％序列同源性以及某种同源性，并且通过与DAP12介导的信号传导途径相关联来起作用。TREM2最初是以编码TREM1同源物的cDNA形式克隆(Bouchon,A等人,JExpMed,2001.194(8):第1111-22页)。此受体是一种约40kDa的糖蛋白，在N-去糖基化之后减少成26kDa。TREM2基因编码一种长度是230个氨基酸的蛋白质，该蛋白质包括细胞外结构域、跨膜区及短胞质尾。细胞外区是由外显子2编码，由单一V型Ig-SF结构域构成，含有三个潜在的N-糖基化位点。推定的跨膜区含有带电荷的赖氨酸残基。TREM2的胞质尾缺少信号传导基序并且被认为是通过信号传导衔接分子DAP12/TRYROBP进行信号传导。信号传导衔接分子DAP12在包括小神经胶质细胞、巨噬细胞、粒细胞、NK细胞及树突细胞(DC)在内的参与固有免疫反应的多种细胞的表面处以同二聚体形式表达。DAP12是基于与人T细胞受体(TCR)相关CD3链和Fc受体(FcR)γ链的同源性的I型跨膜衔接蛋白质家族的成员(Turnbull,IR和Colonna,M,NatRevImmunol,2007.7(2):第155-61页)。这些蛋白质共有许多结构和功能特征，包括在其胞质结构域中的一个或多个ITAM基序、在跨膜区中的带电荷的酸性残基(对于与其配偶体链相互作用至关重要)及在酪氨酸磷酸化后募集含Src同源结构域-2(SH2)的蛋白质的能力。ITAM基序通过活化ZAP70或Syk酪氨酸激酶来介导信号传播。这两种激酶使若干底物磷酸化，由此促进信号传导复合物的形成，从而引起细胞活化。有趣的是，一些B细胞和T细胞在炎症情况下也表达DAP12。就人来说，已经在患有慢性炎症性疾病的患者中，在自体免疫T细胞情况下描述了表达此蛋白质的CD4+CD28-T细胞、αβTCR+CD4+T细胞及CD8+T细胞亚群(Schleinitz,N.等人,PLoSONE,4(2009),第e6264页)。鉴于DAP12在小鼠腹膜巨噬细胞中表达水平较高，认为此蛋白质将在其它巨噬细胞相关细胞中表达，如骨髓中的破骨细胞、肝中的库普弗细胞、肺中的肺泡巨噬细胞、皮肤朗格汉斯细胞及脑中的小神经胶质细胞(Takaki,R等人,ImmunolRev,2006.214:第118-29页)。经鉴别，TREM2在人单核细胞源性树突细胞的表面上表达并且在小鼠巨噬细胞系RAW264中作为mRNA转录物(Bouchon,A等人,JExpMed,2001.194(8):第1111-22页)。人TREM2是所描述的在DC表面上的首个DAP12相关受体。研究证实，相较于野生型细胞，TREM2的细胞表面表达在DAP12缺陷型骨髓源性树突细胞(BMDC)中以及在DAP12缺陷型巨噬细胞中减少(Ito,H和Hamerman,JA,EurJImmunol.42(1):第176-85页；Hamerman,JA等人,JImmunol,2006.177(4):第2051-5页；及Hamerman,JA等人,NatImmunol,2005.6(6):第579-86页)。这表明，最大TREM2表面表达需要形成TREM2/DAP12复合物。近期的研究也显示，TREM2在通过循环浸润组织的巨噬细胞上以及在IL-4或IL-13活化的巨噬细胞上存在表面表达(Turnbull,IR等人,JImmunol,2006.177(6):第3520-4页)。不过，在其它细胞群中，如组织驻留巨噬细胞、循环单核细胞或骨髓中的相应祖细胞中并不总是见到TREM2的表达，这表明TREM2的表达不是在中央诱导的，而是在组织浸润期间或通过细胞因子介导的活化局部诱导的。此外，还观察到，IFN-γ和LPS减少TREM2的表达。另外，近期报导TREM2在实验性自身免疫性脑脊髓炎或阿尔茨海默氏病期间于中枢神经系统中的小神经胶质细胞和浸润巨噬细胞上高水平表达(Picchio,L等人,EurJImmunol,2007.37(5):第1290-301页；及WangY,Cell.2015年3月12日；160(6):1061-71)。已证明，TREM2通过DAP12进行信号传导。此引起下游Syk/Zap70酪氨酸激酶家族PI3K的活化及其它细胞内信号。在髓样细胞上，TLR信号对于活化，如在感染反应的情况下至关重要，而且还在病理性炎症反应，如在巨噬细胞和树突细胞的情况下的炎症反应中起关键作用(Hamerman,JA等人,(2006)JImmunol177:2051-2055；Ito,H等人,EurJImmunol42:176-185；Neumann,H等人,(2007)JNeuroimmunol184:92-99；Takahashi,K等人,(2005)JExpMed201:647-657；及Takahashi,K等人,(2007)PLoSMed4:e124)。据悉，TREM2或DAP12缺乏会使促炎性信号传导增加。在用典型TLR配体，如LPS、CpGDNA及酵母聚糖刺激的情况下显示出在体外TREM2缺乏的影响。TREM-2缺陷型树突细胞在刺激存在下显示IL-12p70、TNF、IL-6及IL-10的释放增加，但在无刺激存在下未增加。近期若干研究探索了由TREM2/DAP12途径的活化诱导的细胞内信号传导事件。举例来说，TREM2被认为活化细胞存活(例如蛋白质激酶B-Akt)、细胞活化和分化(例如Syk、Erk1/2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结合到TREM2蛋白的分离的抗体，其中所述抗体诱导一种或多种TREM2活性并且增强由一种或多种TREM2配体与所述TREM2蛋白的结合诱导的一种或多种TREM2活性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.06 US 62/238,044;2016.08.01 US 62/369,6661.一种结合到TREM2蛋白的分离的抗体，其中所述抗体诱导一种或多种TREM2活性并且增强由一种或多种TREM2配体与所述TREM2蛋白的结合诱导的一种或多种TREM2活性。2.如权利要求1所述的分离的抗体，其中与在所述分离的抗体不存在下由一种或多种TREM2配体与所述TREM2蛋白的结合诱导的一种或多种TREM2活性相比，所述抗体增强由所述一种或多种TREM2配体与所述TREM2蛋白的结合诱导的所述一种或多种TREM2活性。3.如权利要求1或权利要求2所述的分离的抗体，其中所述抗体增强所述一种或多种TREM2活性而不阻断所述一种或多种TREM2配体与所述TREM2蛋白的结合。4.如权利要求1或权利要求2所述的分离的抗体，其中所述抗体不与所述一种或多种TREM2配体竞争结合到所述TREM2蛋白。5.如权利要求1-4中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体增强所述一种或多种TREM2配体与所述TREM2蛋白的结合。6.一种结合到TREM2蛋白的分离的抗体，其中所述抗体诱导一种或多种TREM2活性而不阻断一种或多种TREM2配体与所述TREM2蛋白的结合。7.如权利要求6所述的分离的抗体，其中所述抗体增强所述一种或多种TREM2配体与所述TREM2蛋白的结合。8.如权利要求6-7中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体增强由所述一种或多种TREM2配体与所述TREM2蛋白的结合诱导的一种或多种TREM2活性。9.如权利要求8所述的分离的抗体，其中与在所述分离的抗体不存在下由所述一种或多种TREM2配体与所述TREM2蛋白的结合诱导的一种或多种TREM2活性相比，所述抗体增强由所述一种或多种TREM2配体与所述TREM2蛋白的结合诱导的所述一种或多种TREM2活性。10.如权利要求1-9中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体与所述一种或多种TREM2配体协同作用以增强所述一种或多种TREM2活性。11.如权利要求1-10中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体在TREM2的细胞表面簇集不存在下增强所述一种或多种TREM2活性。12.如权利要求1-11中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体通过诱导或保持TREM2的细胞表面簇集来增强所述一种或多种TREM2活性。13.如权利要求12所述的分离的抗体，其中所述抗体通过在一种或多种免疫细胞上表达的Fc-γ受体来簇集。14.如权利要求13所述的分离的抗体，其中所述一种或多种免疫细胞是B细胞或小神经胶质细胞。15.如权利要求1-14中任一项所述的分离的抗体，其中由一种或多种TREM2配体与所述TREM2蛋白的结合诱导的所述一种或多种TREM2活性的所述增强在选自由以下组成的组的原代细胞上测量：树突细胞、骨髓衍生的树突细胞、单核细胞、小神经胶质细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、NK细胞、破骨细胞、皮肤朗格汉斯细胞、以及库普弗细胞，或在细胞系上测量，并且其中由一种或多种TREM2配体与所述TREM2蛋白的结合诱导的所述一种或多种TREM2活性的所述增强利用体外细胞测定来测量。16.如权利要求1-15中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体增加可溶性TREM2的水平、增加可溶性TREM2的半衰期、或两者。17.如权利要求16所述的分离的抗体，其中可溶性TREM2的所述水平选自由以下组成的组：TREM2的血清水平、TREM2的脑脊髓液(CSF)水平、TREM2的组织水平、以及其任何组合。18.如权利要求1-15中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体不结合到可溶性TREM2。19.如权利要求18所述的分离的抗体，其中所述抗体不结合到体内可溶性TREM2。20.如权利要求1-15中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体降低一种或多种细胞中的TREM2的水平。21.如权利要求20所述的分离的抗体，其中所述抗体降低TREM2的细胞表面水平、降低TREM2的细胞内水平、降低TREM2的总水平、或其任何组合。22.如权利要求20或权利要求21所述的分离的抗体，其中所述抗体诱导TREM2降解、TREM2裂解、TREM2内化、TREM2脱落、TREM2表达的下调、或其任何组合。23.如权利要求20-22中任一项所述的分离的抗体，其中一种或多种细胞中的TREM2的所述水平在选自由以下组成的组的原代细胞中测量：树突细胞、骨髓衍生的树突细胞、单核细胞、小神经胶质细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、NK细胞、破骨细胞、皮肤朗格汉斯细胞、以及库普弗细胞，或在细胞系上测量，并且其中TREM2的所述细胞水平利用体外细胞测定来测量。24.如权利要求1-23中任一项所述的分离的抗体，其中所述TREM2蛋白是哺乳动物蛋白或人蛋白。25.如权利要求24所述的分离的抗体，其中所述TREM2蛋白是野生型蛋白。26.如权利要求24所述的分离的抗体，其中所述TREM2蛋白是天然存在的变体。27.如权利要求1-26中任一项所述的分离的抗体，其中所述TREM2蛋白在人树突细胞、人巨噬细胞、人单核细胞、人破骨细胞、人皮肤朗格汉斯细胞、人库普弗细胞、人小神经胶质细胞、或其任何组合上表达。28.如权利要求1-27中任一项所述的分离的抗体，其中所述一种或多种TREM2活性选自由以下组成的组：(a)TREM2结合到DAP12；(b)DAP12磷酸化；(c)活化Syk激酶；(d)调控选自由以下组成的组的一种或多种促炎介质：IFN-β、IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、CRP、CD86、MCP-1/CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCR2、CXCL-10、Gata3、IL-20家族成员、IL-33、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、CSF-1、OPN、CD11c、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18、以及IL-23，任选地其中所述调控发生在选自由以下组成的组的一种或多种细胞中：巨噬细胞、M1巨噬细胞、活化的M1巨噬细胞、M2巨噬细胞、树突细胞、单核细胞、破骨细胞、皮肤朗格汉斯细胞、库普弗细胞、以及小神经胶质细胞；(e)将Syk募集到DAP12/TREM2复合物；(f)增加一种或多种TREM2依赖性基因的活性，任选地其中所述一种或多种TREM2依赖性基因包括活化T细胞的核因子(NFAT)转录因子；(g)增加树突细胞、巨噬细胞、M1巨噬细胞、活化的M1巨噬细胞、M2巨噬细胞、单核细胞、破骨细胞、皮肤朗格汉斯细胞、库普弗细胞、小神经胶质细胞、M1小神经胶质细胞、活化的M1小神经胶质细胞、和M2小神经胶质细胞、或其任何组合的存活；(h)调控选自由以下组成的组的一种或多种刺激性分子的表达：CD83、CD86、II类MHC、CD40、以及其任何组合，任选地其中所述CD40在树突细胞、单核细胞、巨噬细胞、或其任何组合上表达，并且任选地其中所述树突细胞包括骨髓衍生的树突细胞；(i)增加记忆力；以及(j)减少认知缺陷。29.如权利要求1-28中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体属于IgG类、IgM类、或IgA类。30.如权利要求29所述的分离的抗体，其中所述抗体属于IgG类并且具有IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4同种型。31.如权利要求30所述的分离的抗体，其中所述抗体具有IgG2同种型。32.如权利要求30或权利要求31所述的分离的抗体，其中所述抗体包含人IgG2恒定区。33.如权利要求32所述的分离的抗体，其中所述人IgG2恒定区包括Fc区。34.如权利要求29-33中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体不依赖于结合到Fc受体而增强所述一种或多种TREM2活性。35.如权利要求30-34中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体结合抑制性Fc受体。36.如权利要求35所述的分离的抗体，其中所述抑制性Fc受体是抑制性Fc-γ受体IIB(FcγIIB)。37.如权利要求36所述的分离的抗体，其中：(a)所述分离的抗体具有人或小鼠IgG1同种型并且包含在所述Fc区中的在选自由以下组成的组的残基位置处的一个或多个氨基酸取代：N297A、D265A、D270A、L234A、L235A、G237A、C226S、C229S、E233P、L234V、L234F、L235E、P331S、S267E、L328F、A330L、M252Y、S254T、T256E、L328E、P238D、S267E、L328F、E233D、G237D、H268D、P271G、A330R、以及其任何组合，其中所述残基的编号根据EU编号，或者包含在所述Fc区中的在对应于甘氨酸236的位置处的氨基酸缺失；(b)所述分离的抗体具有IgG1同种型并且包含IgG2同种型重链恒定结构域1(CH1)和铰链区，任选地其中所述IgG2同种型CH1和铰链区包含氨基酸序列ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCP(SEQIDNO:886)，并且任选地其中所述抗体Fc区包含S267E氨基酸取代、L328F氨基酸取代、或两者、和/或N297A或N297Q氨基酸取代，其中所述残基的编号根据EU编号；(c)所述分离的抗体具有IgG2同种型并且包含在所述Fc区中的在选自由以下组成的组的残基位置处的一个或多个氨基酸取代：P238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、V309L、A330S、P331S、C214S、C232S、C233S、S267E、L328F、M252Y、S254T、T256E、H268E、N297A、N297Q、A330L、以及其任何组合，其中所述残基的编号根据EU编号；(d)所述分离的抗体具有人或小鼠IgG4同种型并且包含在所述Fc区中的在选自由以下组成的组的残基位置处的一个或多个氨基酸取代：L235A、G237A、S228P、L236E、S267E、E318A、L328F、M252Y、S254T、T256E、E233P、F234V、L234A/F234A、S228P、S241P、L248E、T394D、N297A、N297Q、L235E、以及其任何组合，其中所述残基的编号根据EU编号；或者(e)所述分离的抗体具有杂合IgG2/4同种型，并且任选地其中所述抗体包含含有人IgG2的氨基酸118至260和人IgG4的氨基酸261至447的氨基酸序列，其中所述残基的编号根据EU编号。38.如权利要求1-28中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体具有IgG4同种型。39.如权利要求38所述的分离的抗体，其中所述抗体包含在残基位置228处的S228P氨基酸取代、在残基位置234处的F234A氨基酸取代、在残基位置235处的L235A氨基酸取代，其中所述残基位置的编号根据EU编号。40.如权利要求1-39中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体结合到选自由以下组成的组的氨基酸残基内的一种或多种氨基酸：i.SEQIDNO:1的氨基酸残基19-174、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基19-174的氨基酸残基；ii.SEQIDNO:1的氨基酸残基29-112、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基29-112的氨基酸残基；iii.SEQIDNO:1的氨基酸残基113-174、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基113-174的氨基酸残基；iv.SEQIDNO:1的氨基酸残基35-49、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基35-49的氨基酸残基；v.SEQIDNO:1的氨基酸残基35-49和140-150、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基35-49和140-150的氨基酸残基；vi.SEQIDNO:1的氨基酸残基39-49、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基39-49的氨基酸残基；vii.SEQIDNO:1的氨基酸残基39-49和63-77、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基39-49和63-77的氨基酸残基；viii.SEQIDNO:1的氨基酸残基51-61、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基51-61的氨基酸残基；ix.SEQIDNO:1的氨基酸残基55-62、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基55-62的氨基酸残基；x.SEQIDNO:1的氨基酸残基55-62、104-109、和148-158、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基55-62、104-109、和148-158的氨基酸残基；xi.SEQIDNO:1的氨基酸残基55-62、104-109、和160-166、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基55-62、104-109、和160-166的氨基酸残基；xii.SEQIDNO:1的氨基酸残基55-65、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基55-65的氨基酸残基；xiii.SEQIDNO:1的氨基酸残基55-65和124-134、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基55-65和124-134的氨基酸残基；xiv.SEQIDNO:1的氨基酸残基63-73、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基63-73的氨基酸残基；xv.SEQIDNO:1的氨基酸残基63-77、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基63-77的氨基酸残基；xvi.SEQIDNO:1的氨基酸残基104-109、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基104-109的氨基酸残基；xvii.SEQIDNO:1的氨基酸残基117-133、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基117-133的氨基酸残基；xviii.SEQIDNO:1的氨基酸残基124-134、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基124-134的氨基酸残基；xix.SEQIDNO:1的氨基酸残基137-146、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基137-146的氨基酸残基；xx.SEQIDNO:1的氨基酸残基139-147、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基139-147的氨基酸残基；xxi.SEQIDNO:1的氨基酸残基139-149、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基139-149的氨基酸残基；xxii.SEQIDNO:1的氨基酸残基140-150、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基140-150的氨基酸残基；xxiii.SEQIDNO:1的氨基酸残基140-146、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基140-146的氨基酸残基；xxiv.SEQIDNO:1的氨基酸残基140-143、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基140-143的氨基酸残基；xxv.SEQIDNO:1的氨基酸残基142-152、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基142-152的氨基酸残基；xxvi.SEQIDNO:1的氨基酸残基146-154、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基146-154的氨基酸残基；xxvii.SEQIDNO:1的氨基酸残基148-158、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基148-158的氨基酸残基；xxviii.SEQIDNO:1的氨基酸残基149-157、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基149-157的氨基酸残基；xxix.SEQIDNO:1的氨基酸残基149和150、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基149和150的氨基酸残基；xxx.SEQIDNO:1的氨基酸残基151-155、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基151-155的氨基酸残基；xxxi.SEQIDNO:1的氨基酸残基154-161、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基154-161的氨基酸残基；xxxii.SEQIDNO:1的氨基酸残基156-170、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基156-170的氨基酸残基；xxxiii.SEQIDNO:1的氨基酸残基160-166、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基160-166的氨基酸残基；以及xxxiv.SEQIDNO:1的氨基酸残基162-165、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基162-165的氨基酸残基。41.如权利要求1-39中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体结合到SEQIDNO:1的选自由以下组成的组的一个或多个氨基酸残基：K42、H43、W44、G45、H67、R77、T88、H114、E117、E151、D152、H154、以及E156，或结合到哺乳动物TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的选自由以下组成的组的氨基酸残基的一个或多个氨基酸残基：K42、H43、W44、G45、H67、R77、T88、H114、E117、E151、D152、H154、以及E156。42.如权利要求1-41中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体与选自由以下组成的组的一种或多种抗体竞争结合到TREM2：3B10、7B3、8F8、9F5、9G1、9G3、11A8、12F9、7E9、7F6、8C3、2C5、3C5、4C12、7D9、2F6、3A7、7E5、11H5、1B4、6H2、7B11、18D8、18E4、29F6、40D5、43B9、44A8、44B4、以及其任何组合。43.如权利要求1-41中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述轻链可变结构域、或所述重链可变结构域、或两者包含选自抗体的HVR-L1、HVR-L2、HVR-L3、HVR-H1、HVR-H2、以及HVR-H3的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个HVR，所述抗体选自由以下组成的组：4D11、7C5、6G12、8F11、8E10、7E5、7F8、8F8、1H7、2H8、3A2、3A7、3B10、4F11、6H6、7A9、7B3、8A1、9F5、9G1、9G3、10A9、11A8、12D9、12F9、10C1、7E9、7F6、8C3、2C5、3C5、4C12、7D9、2F6、11H5、B4、6H2、7B11v1、7B11v2、18D8、18E4v1、18E4v2、29F6v1、29F6v2、40D5v1、40D5v2、43B9、44A8v1、44A8v2、44B4v1、以及44B4v2。44.如权利要求43所述的分离的抗体，其中：(a)所述HVR-L1包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQIDNO:9-23、SEQIDNO:581、SEQIDNO:690-694、SEQIDNO:734-738、以及SEQIDNO:826-828；(b)所述HVR-L2包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQIDNO:24-33、SEQIDNO:695-697、和SEQIDNO:739-743；(c)所述HVR-L3包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQIDNO:34-47、SEQIDNO:582、SEQIDNO:583、SEQIDNO:698-702、以及SEQIDNO:744-746；(d)所述HVR-H1包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQIDNO:48-65、SEQIDNO:584、SEQIDNO:703-705、SEQIDNO:747-754、以及SEQIDNO:829-835；(e)所述HVR-H2包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQIDNO:66-84、SEQIDNO:585-587、SEQIDNO:706-708、SEQIDNO:755-762、SEQIDNO:836-842、以及SEQIDNO:888；或者(f)所述HVR-H3包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQIDNO:85-102、SEQIDNO:588、SEQIDNO:589、SEQIDNO:709、SEQIDNO:710、以及SEQIDNO:763-770。45.如权利要求43所述的分离的抗体，其中：(a)所述HVR-L1包含SEQIDNO:11的氨基酸序列，所述HVR-L2包含SEQIDNO:26的氨基酸序列，所述HVR-L3包含SEQIDNO:36的氨基酸序列，所述HVR-H1包含SEQIDNO:51的氨基酸序列，所述HVR-H2包含SEQIDNO:69的氨基酸序列，并且所述HVR-H3包含SEQIDNO:88的氨基酸序列；(b)所述HVR-L1包含SEQIDNO:14的氨基酸序列，所述HVR-L2包含SEQIDNO:28的氨基酸序列，所述HVR-L3包含SEQIDNO:39的氨基酸序列，所述HVR-H1包含SEQIDNO:53的氨基酸序列，所述HVR-H2包含SEQIDNO:71的氨基酸序列，并且所述HVR-H3包含SEQIDNO:90的氨基酸序列；(c)所述HVR-L1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列，所述HVR-L2包含SEQIDNO:29的氨基酸序列，所述HVR-L3包含SEQIDNO:35的氨基酸序列，所述HVR-H1包含SEQIDNO:55的氨基酸序列，所述HVR-H2包含SEQIDNO:73的氨基酸序列，并且所述HVR-H3包含SEQIDNO:92的氨基酸序列；(d)所述HVR-H1包含SEQIDNO:58的氨基酸序列，所述HVR-H2包含SEQIDNO:76的氨基酸序列，并且所述HVR-H3包含SEQIDNO:95的氨基酸序列；(e)所述HVR-L1包含SEQIDNO:19的氨基酸序列，所述HVR-L2包含SEQIDNO:28的氨基酸序列，所述HVR-L3包含SEQIDNO:43的氨基酸序列，所述HVR-H1包含SEQIDNO:60的氨基酸序列，所述HVR-H2包含SEQIDNO:78的氨基酸序列，并且所述HVR-H3包含SEQIDNO:97的氨基酸序列；(f)所述HVR-L1包含SEQIDNO:19的氨基酸序列，所述HVR-L2包含SEQIDNO:28的氨基酸序列，所述HVR-L3包含SEQIDNO:43的氨基酸序列，所述HVR-H1包含SEQIDNO:60的氨基酸序列，所述HVR-H2包含SEQIDNO:888的氨基酸序列，并且所述HVR-H3包含SEQIDNO:97的氨基酸序列；(g)所述HVR-L1包含SEQIDNO:20的氨基酸序列，所述HVR-L2包含SEQIDNO:28的氨基酸序列，所述HVR-L3包含SEQIDNO:44的氨基酸序列，所述HVR-H1包含SEQIDNO:61的氨基酸序列，所述HVR-H2包含SEQIDNO:79的氨基酸序列，并且所述HVR-H3包含SEQIDNO:98的氨基酸序列；(h)所述HVR-L1包含SEQIDNO:21的氨基酸序列，所述HVR-L2包含SEQIDNO:32的氨基酸序列，所述HVR-L3包含SEQIDNO:45的氨基酸序列，所述HVR-H1包含SEQIDNO:62的氨基酸序列，所述HVR-H2包含SEQIDNO:80的氨基酸序列，并且所述HVR-H3包含SEQIDNO:99的氨基酸序列；(i)所述HVR-L1包含SEQIDNO:22的氨基酸序列，所述HVR-L2包含SEQIDNO:29的氨基酸序列，所述HVR-L3包含SEQIDNO:46的氨基酸序列，所述HVR-H1包含SEQIDNO:63的氨基酸序列，所述HVR-H2包含SEQIDNO:82的氨基酸序列，并且所述HVR-H3包含SEQIDNO:100的氨基酸序列；或者(j)所述HVR-L1包含SEQIDNO:16的氨基酸序列，所述HVR-L2包含SEQIDNO:29的氨基酸序列，所述HVR-L3包含SEQIDNO:35的氨基酸序列，所述HVR-H1包含SEQIDNO:65的氨基酸序列，所述HVR-H2包含SEQIDNO:84的氨基酸序列，并且所述HVR-H3包含SEQIDNO:102的氨基酸序列。46.如权利要求1-41中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述轻链可变结构域包含：(a)HVR-L1，其包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQIDNO:9-23、SEQIDNO:581、SEQIDNO:690-694、SEQIDNO:734-738、以及SEQIDNO:826-828，或包含与选自由以下组成的组的氨基酸序列具有至少约90％同源性的氨基酸序列：SEQIDNO:9-23、SEQIDNO:581、SEQIDNO:690-694、SEQIDNO:734-738、以及SEQIDNO:826-828；(b)HVR-L2，其包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQIDNO:24-33、SEQIDNO:695-697、和SEQIDNO:739-743，或包含与选自由以下组成的组的氨基酸序列具有至少约90％同源性的氨基酸序列：SEQIDNO:24-33、SEQIDNO:695-697、和SEQIDNO:739-743；以及(c)HVR-L3，其包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQIDNO:34-47、SEQIDNO:582、SEQIDNO:583、SEQIDNO:698-702、以及SEQIDNO:744-746，或包含与选自由以下组成的组的氨基酸序列具有至少约90％同源性的氨基酸序列：SEQIDNO:34-47、SEQIDNO:582、SEQIDNO:583、SEQIDNO:698-702、以及SEQIDNO:744-746；并且其中所述重链可变结构域包含：(a)HVR-H1，其包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQIDNO:48-65、SEQIDNO:584、SEQIDNO:703-705、SEQIDNO:747-754、以及SEQIDNO:829-835，或包含与选自由以下组成的组的氨基酸序列具有至少约90％同源性的氨基酸序列：SEQIDNO:48-65、SEQIDNO:584、SEQIDNO:703-705、SEQIDNO:747-754、以及SEQIDNO:829-835；(b)HVR-H2，其包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQIDNO:66-84、SEQIDNO:585-587、SEQIDNO:706-708、SEQIDNO:755-762、SEQIDNO:836-842、以及SEQIDNO:888，或包含与选自由以下组成的组的氨基酸序列具有至少约90％同源性的氨基酸序列：SEQIDNO:66-84、SEQIDNO:585-587、SEQIDNO:706-708、SEQIDNO:755-762、SEQIDNO:836-842、以及SEQIDNO:888；以及(c)HVR-H3，其包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQIDNO:85-102、SEQIDNO:588、SEQIDNO:589、SEQIDNO:709、SEQIDNO:710、以及SEQIDNO:763-770，或包含与选自由以下组成的组的氨基酸序列具有至少约90％同源性的氨基酸序列：SEQIDNO:85-102、SEQIDNO:588、SEQIDNO:589、SEQIDNO:709、SEQIDNO:710、以及SEQIDNO:763-770。47.如权利要求1-41中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体包含：轻链可变结构域，其包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQIDNO:219-398、SEQIDNO:602-634、SEQIDNO:679-689、SEQIDNO:724-730、SEQIDNO:809-816、SEQIDNO:821、SEQIDNO:843、SEQIDNO:844、SEQIDNO:849、以及SEQIDNO:850；和/或重链可变结构域，其包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQIDNO:399-580、SEQIDNO:635-678、SEQIDNO:731-733、SEQIDNO:817-820、SEQIDNO:822-825、以及SEQIDNO:845-847。48.一种结合到TREM2蛋白的分离的抗体，其中所述抗体结合到选自由以下组成的组的氨基酸残基内的一种或多种氨基酸：i.SEQIDNO:1的氨基酸残基19-174、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基19-174的氨基酸残基；ii.SEQIDNO:1的氨基酸残基29-112、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基29-112的氨基酸残基；iii.SEQIDNO:1的氨基酸残基113-174、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基113-174的氨基酸残基；iv.SEQIDNO:1的氨基酸残基35-49、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基35-49的氨基酸残基；v.SEQIDNO:1的氨基酸残基35-49和140-150、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基35-49和140-150的氨基酸残基；vi.SEQIDNO:1的氨基酸残基39-49、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基39-49的氨基酸残基；vii.SEQIDNO:1的氨基酸残基39-49和63-77、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基39-49和63-77的氨基酸残基；viii.SEQIDNO:1的氨基酸残基51-61、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基51-61的氨基酸残基；ix.SEQIDNO:1的氨基酸残基55-62、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基55-62的氨基酸残基；x.SEQIDNO:1的氨基酸残基55-62、104-109、和148-158、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基55-62、104-109、和148-158的氨基酸残基；xi.SEQIDNO:1的氨基酸残基55-62、104-109、和160-166、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基55-62、104-109、和160-166的氨基酸残基；xii.SEQIDNO:1的氨基酸残基55-65、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基55-65的氨基酸残基；xiii.SEQIDNO:1的氨基酸残基55-65和124-134、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基55-65和124-134的氨基酸残基；xiv.SEQIDNO:1的氨基酸残基63-73、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基63-73的氨基酸残基；xv.SEQIDNO:1的氨基酸残基63-77、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基63-77的氨基酸残基；xvi.SEQIDNO:1的氨基酸残基104-109、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基104-109的氨基酸残基；xvii.SEQIDNO:1的氨基酸残基117-133、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基117-133的氨基酸残基；xviii.SEQIDNO:1的氨基酸残基124-134、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基124-134的氨基酸残基；xix.SEQIDNO:1的氨基酸残基137-146、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基137-146的氨基酸残基；xx.SEQIDNO:1的氨基酸残基139-147、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基139-147的氨基酸残基；xxi.SEQIDNO:1的氨基酸残基139-149、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基139-149的氨基酸残基；xxii.SEQIDNO:1的氨基酸残基140-150、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基140-150的氨基酸残基；xxiii.SEQIDNO:1的氨基酸残基140-146、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基140-146的氨基酸残基；xxiv.SEQIDNO:1的氨基酸残基140-143、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基140-143的氨基酸残基；xxv.SEQIDNO:1的氨基酸残基142-152、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基142-152的氨基酸残基；xxvi.SEQIDNO:1的氨基酸残基146-154、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基146-154的氨基酸残基；xxvii.SEQIDNO:1的氨基酸残基148-158、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基148-158的氨基酸残基；xxviii.SEQIDNO:1的氨基酸残基149-157、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基149-157的氨基酸残基；xxix.SEQIDNO:1的氨基酸残基149和150、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基149和150的氨基酸残基；xxx.SEQIDNO:1的氨基酸残基151-155、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基151-155的氨基酸残基；xxxi.SEQIDNO:1的氨基酸残基154-161、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基154-161的氨基酸残基；xxxii.SEQIDNO:1的氨基酸残基156-170、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基156-170的氨基酸残基；xxxiii.SEQIDNO:1的氨基酸残基160-166、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基160-166的氨基酸残基；以及xxxiv.SEQIDNO:1的氨基酸残基162-165、或TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基162-165的氨基酸残基。49.如权利要求48所述的分离的抗体，其中所述抗体诱导一种或多种TREM2活性并且增强由一种或多种TREM2配体与所述TREM2蛋白的结合诱导的一种或多种TREM2活性。50.如权利要求48或权利要求49所述的分离的抗体，其中所述抗体还结合到选自由以下组成的组的一个或多个氨基酸残基：i.SEQIDNO:1的氨基酸残基Arg47或Asp87；ii.SEQIDNO:1的氨基酸残基40-44；iii.SEQIDNO:1的氨基酸残基67-76；以及iv.SEQIDNO:1的氨基酸残基114-118。51.一种结合到TREM2蛋白的分离的抗体，其中所述抗体结合到SEQIDNO:1的选自由以下组成的组的一个或多个氨基酸残基：K42、H43、W44、G45、H67、R77、T88、H114、E117、E151、D152、H154、以及E156，或结合到哺乳动物TREM2蛋白上的对应于SEQIDNO:1的选自由以下组成的组的氨基酸残基的一个或多个氨基酸残基：K42、H43、W44、G45、H67、R77、T88、H114、E117、E151、D152、H154、以及E156。52.一种结合到TREM2蛋白的分离的抗体，其中所述抗体与选自由以下组成的组的一种或多种抗体竞争结合到TREM2：1A7、3A2、3B10、6G12、6H6、7A9、7B3、8A1、8E10、8F11、8F8、9F5、9G1、9G3、10A9、10C1、11A8、12E2、12F9、12G6、2C7、2F5、3C1、4D7、4D11、6C11、6G12、7A3、7C5、7E9、7F6、7G1、7H1、8C3、8F10、12A1、1E9、2C5、3C5、4C12、4F2、5A2、6B3、7D1、7D9、11D8、8A12、10E7、10B11、10D2、7D5、2A7、3G12、6H9、8G9、9B4、10A1、11A8、12F3、2F8、10E3、1H7、2F6、2H8、3A7、7E5、7F8、11H5、7C5、4F11、12D9、1B4v1、1B4v2、6H2、7B11v1、7B11v2、18D8、18E4v1、18E4v2、29F6v1、29F6v2、40D5v1、40D5v2、43B9、44A8v1、44A8v2、44B4v1、44B4v2、以及其任何组合。53.一种结合到TREM2蛋白的分离的抗体，其中所述抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述轻链可变结构域、或所述重链可变结构域、或两者包含选自抗体的HVR-L1、HVR-L2、HVR-L3、HVR-H1、HVR-H2、以及HVR-H3的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个HVR，所述抗体选自由以下组成的组：1A7、3A2、3B10、6G12、6H6、7A9、7B3、8A1、8E10、8F11、8F8、9F5、9G1、9G3、10A9、10C1、11A8、12E2、12F9、12G6、2C7、2F5、3C1、4D7、4D11、6C11、6G12、7A3、7C5、7E9、7F6、7G1、7H1、8C3、8F10、12A1、1E9、2C5、3C5、4C12、4F2、5A2、6B3、7D1、7D9、11D8、8A12、10E7、10B11、10D2、7D5、2A7、3G12、6H9、8G9、9B4、10A1、11A8、12F3、2F8、10E3、1H7、2F6、2H8、3A7、7E5、7F8、11H5、7C5、4F11、12D9、1B4v1、1B4v2、6H2、7B11v1、7B11v2、18D8、18...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·施瓦贝，F·阿沃加德里康纳斯，H·拉姆，I·塔西，SJ·李，A·罗森塔尔，
申请(专利权)人：艾利妥，
类型：发明
国别省市：美国,US