一种治疗Ⅱ型糖尿病药物维格列汀的中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种治疗Ⅱ型糖尿病药物维格列汀的中间体的制备方法，该制备方法包括：步骤一：将2‑羧基吡咯烷与N‑羟基邻苯二甲酰亚胺缩合得到式I所示的化合物；步骤二：在三(2‑苯基吡啶)合铱、溴化银、式II所示化合物存在下，将式I所示的化合物与三甲基氰硅烷进行加热反应得到(S)‑2‑氰基吡咯烷；步骤三：(S)‑2‑氰基吡咯烷与氯乙酰氯反应得到维格列汀中间体(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)‑2‑氰基吡咯烷；

Preparation method of an intermediate for treating type II diabetes mellitus Vee Glenn Dean

The present invention discloses a method for the preparation of an intermediate for the treatment of type II diabetes drug Vee Glenn Dean. The preparation method includes: Step 1: condensation of 2 carboxyl pyrrolidine with N hydroxy O-benzyl diimide to obtain compounds shown by type I; step two: compounds shown in three (2 phenyl pyridine) iridium, silver bromide, and type II In the presence of three methyl cyanosilane, the compounds shown in I were heated to obtain (S) 2 cyanopyrrolidine; step three: (S) 2 cyanopicyl pyrrolidine and chloroacetyl chloride, the intermediate of vecline (2 chloracetyl) 2, 2, cyanopiridine, was obtained.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗Ⅱ型糖尿病药物维格列汀的中间体的制备方法
本专利技术属于药物制备
，涉及一种治疗Ⅱ型糖尿病药物维格列汀的中间体的制备方法。
技术介绍
维格列汀(Vildagliptin)，是Novartis公司研发的DPP-IV抑制剂，2008年获批在欧盟上市，用于治疗Ⅱ型糖尿病，化学名称为(S)-1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]-2-氰基吡咯烷，具体结构如下：本领域对于维格列汀及其中间体的制备已经进行了广泛的研究，例如，WO2006100181、US20080167479等，这些方法主要通过以下路线进行：上述方法中，采用手性L-脯氨酸为原料，与氯乙基酰氯反应，羧酸酯化形成竞争反应，降低收率。另外该方法中羧酸缩得酰胺然后脱水得到氰基，广泛采用三氟乙酸酐、三聚氯氰等存在价格昂贵、对设备要求高，并且对环境不友好等问题。CN105884669A公开了一种维格列汀的制备方法，该方法将L-脯氨酸先反应生成酰胺化合物，避免了酰氯酯化副反应，然而该反应脱水剂使用丙基磷酸酐来源有限、价格昂贵，呈酸性具有一定的腐蚀性，并且该方法收率不高。因此，维格列汀以及中间体特别是中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷的制备仍然需要进一步优化。
技术实现思路
鉴于维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷的制备过程中还存在上述问题，提出本专利技术，一种(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷的制备方法，该方法采用消旋体、或R、S构型2-羧基吡咯烷为起始原料，选择性合成(S)-2-氰基吡咯烷，然后与氯乙酰氯高收率得到(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷。为了实现上述目的，本专利技术提供一种治疗Ⅱ型糖尿病药物维格列汀的中间体的制备方法，其中，该制备方法包括以下步骤：步骤一：将2-羧基吡咯烷与N-羟基邻苯二甲酰亚胺缩合得到式I所示的化合物；步骤二：在三(2-苯基吡啶)合铱、溴化银、式II所示化合物存在下，将式I所示的化合物与三甲基氰硅烷进行加热反应得到(S)-2-氰基吡咯烷；步骤三：(S)-2-氰基吡咯烷与氯乙酰氯反应得到维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷；在本专利技术中，优选地，步骤一的过程包括：将2-羧基吡咯烷与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在二氯甲烷中0～10℃缩合反应10～15小时，减压浓缩，纯化得到式I所示的化合物，其中缩合剂为DCC、催化剂为DMAP。在本专利技术中，原料2-羧基吡咯烷并非局限于现有技术中的L-脯氨酸，而是可以为(R)-2-羧基吡咯烷、(S)-2-羧基吡咯烷或消旋体2-羧基吡咯烷，使用这些原料都能选择性得到目标(S)-2-氰基吡咯烷，从而得到目标中间体，大大扩展了维格列汀生产中的原料来源。在本专利技术中，优选地，N-羟基邻苯二甲酰亚胺与2-羧基吡咯烷、DCC、DMAP的用量摩尔比为1：1.1～1.2：1.1～1.5：0.1～0.3。在本专利技术中，优选地，步骤二中，加热反应的温度为80～100℃。在本专利技术中，优选地，步骤二中，式I所示的化合物与三甲基氰硅烷、三(2-苯基吡啶)合铱、溴化银、式II所示化合物的用量摩尔比为1：1～1.5：0.03～0.05：0.05～0.15：0.08～0.15。在本专利技术中，优选地，步骤三的反应在0～10℃下进行，反应在缚酸剂存在下进行，(S)-2-氰基吡咯烷与氯乙酰氯的用量摩尔比为1：1.1～1.2。在本专利技术中，优选地，所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或三乙胺。在本专利技术中，为了减少环境水气以及空气等对于反应的影响，优选地，步骤一、步骤二和步骤三均在保护气体存在下进行。所述保护气体例如可以为氮气、氩气、氦气等。在本专利技术中，所用试剂都是易得常规试剂，例如式II所示的化合物，可以商购得到或者根据HanZhaobin等在《ChineseScienceBulletin》,2010,55(25):2840-2846中的方法获得。通过本专利技术的方法得到的维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷可以根据任何现有技术继续与金刚烷胺醇反应从而容易地得到维格列汀。根据本专利技术的一种具体实施方案，维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷的合成路线可以表示如下：与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：1、原料可以采用非手性化合物，反应高选择性得到手性化合物，扩展了原料来源。2、该方法条件温和，不使用强酸性脱水剂，不会对设备造成腐蚀。3、避免了酯化等竞争性副反应，收率更高。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本专利技术的保护范围。实施例1式I所示的化合物的制备在氮气存在下，将(S)-2-羧基吡咯烷12.66g(110mmol)与N-羟基邻苯二甲酰亚胺16.31g(100mmol)、DCC24.74g(120mmol)、DMAP1.22g(10mmol)在二氯甲烷中0℃搅拌反应12小时缩合反应，TLC监测反应完毕，过滤，滤液，减压浓缩，柱层析得到式I所示的化合物24g，收率92.3％，纯度99.31％。1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.76～7.71(m,2H)，7.32～7.27(m,2H)，3.81～3.76(m,.1H)，3.64(s,1H)，3.14～3.10(m,2H)，2.14～2.02(m,4H)。实施例2式I所示的化合物的制备在氮气存在下，将(S)-2-羧基吡咯烷12.66g(110mmol)与N-羟基邻苯二甲酰亚胺16.31g(100mmol)、DCC26.8g(130mmol)、DMAP3.67g(30mmol)在二氯甲烷中5℃搅拌反应15小时缩合反应，TLC监测反应完毕，过滤，滤液，减压浓缩，柱层析得到式I所示的化合物24.26g，收率93.2％，纯度99.17％。实施例3式I所示的化合物的制备在氮气存在下，将(S)-2-羧基吡咯烷13.82g(120mmol)与N-羟基邻苯二甲酰亚胺16.31g(100mmol)、DCC24.74g(120mmol)、DMAP2.44g(20mmol)在二氯甲烷中10℃搅拌反应12小时缩合反应，TLC监测反应完毕，过滤，滤液，减压浓缩，柱层析得到式I所示的化合物23.71g，收率91.1％，纯度99.07％。实施例4式I所示的化合物的制备在氮气存在下，将(R)-2-羧基吡咯烷12.66g(110mmol)与N-羟基邻苯二甲酰亚胺16.31g(100mmol)、DCC24.74g(120mmol)、DMAP1.22g(10mmol)在二氯甲烷中0℃搅拌反应10小时缩合反应，TLC监测反应完毕，过滤，滤液，减压浓缩，柱层析得到式I所示的化合物23.99g，收率92.2％，纯度99.20％。实施例5式I所示的化合物的制备在氮气存在下，将消旋体2-羧基吡咯烷12.66g(110mmol)与N-羟基邻苯二甲酰亚胺16.31g(100mmol)、DCC24.74g(120mmol)、DMAP1.22g(10mmol)在二氯甲烷中0℃搅拌反应12小时缩合反应，TLC监测反应完毕，过本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗Ⅱ型糖尿病药物维格列汀的中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：步骤一：将2‑羧基吡咯烷与N‑羟基邻苯二甲酰亚胺缩合得到式I所示的化合物；步骤二：在三(2‑苯基吡啶)合铱、溴化银、式II所示化合物存在下，将式I所示的化合物与三甲基氰硅烷进行加热反应得到(S)‑2‑氰基吡咯烷；步骤三：(S)‑2‑氰基吡咯烷与氯乙酰氯反应得到维格列汀中间体(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)‑2‑氰基吡咯烷；

【技术特征摘要】
1.一种治疗Ⅱ型糖尿病药物维格列汀的中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：步骤一：将2-羧基吡咯烷与N-羟基邻苯二甲酰亚胺缩合得到式I所示的化合物；步骤二：在三(2-苯基吡啶)合铱、溴化银、式II所示化合物存在下，将式I所示的化合物与三甲基氰硅烷进行加热反应得到(S)-2-氰基吡咯烷；步骤三：(S)-2-氰基吡咯烷与氯乙酰氯反应得到维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一的过程包括：将2-羧基吡咯烷与N-羟基邻苯二甲酰亚胺在二氯甲烷中0～10℃缩合反应10～15小时，减压浓缩，纯化得到式I所示的化合物，其中缩合剂为DCC、催化剂为DMAP。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，N-羟基邻苯二甲酰亚胺与2-羧基吡咯烷、DCC、DMAP的用量摩尔比为1：1.1～1.2：1.1～1.5：0.1～0.3。4.根据权利要求1-3所述的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：师敬利，孙益东，
申请(专利权)人：临沂齐泽医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37