取代的吡咯烷‑2‑甲酰胺的不对称合成制造技术

本发明专利技术提供了大规模制备化合物4‑{[(2R,3S,4R,5S)‑3‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑4‑(4‑氯‑2‑氟‑苯基)‑4‑氰基‑5‑(2,2‑二甲基‑丙基)‑吡咯烷‑2‑羰基]‑氨基}‑3‑甲氧基‑苯甲酸的改进方法。

Asymmetric synthesis of pyrrolidine substituted 2 formamide

【技术实现步骤摘要】
取代的吡咯烷-2-甲酰胺的不对称合成本申请是中国申请号为201480009671.2、专利技术名称为“取代的吡咯烷-2-甲酰胺的不对称合成”且申请日为2014年2月18日的专利申请(PCT申请号为PCT/EP2014/053057)的分案申请。
本专利技术涉及式(I)的4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸以及新颖中间体的制备方法
技术介绍
式I化合物(本专利技术中有时称为化合物(I)或5)为MDM2和肿瘤抑制蛋白p53之间蛋白质相互作用的非肽高选择性小分子拮抗剂。MDM2的抑制、p53的主要细胞拮抗剂导致p53途径活化和携带潜在致癌突变的细胞的凋亡。当前该治疗措施(MDM2抑制)作为一种新颖的癌症治疗策略正处于开发中。化合物I的先前合成在美国专利申请第12/702,402号中有报道，其中如方案1所示，化合物IIa通过手性柱色谱方法由外消旋体II得到，然后与化合物III偶联，接着进行酯的水解，得到化合物I。使用该方法，化合物(I)相对于本申请本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物(I)的制备方法

【技术特征摘要】
2013.02.21 US 61/767,395;2013.11.27 US 61/909,5201.化合物(I)的制备方法其包括使式(IV)化合物与式(V)化合物在手性银催化剂或手性铜催化剂存在条件下进行反应；其中R1为非叔烷基或苄基或其它保护基团。2.权利要求1的方法，其包括a)使式(IV)化合物与式(V)化合物在银(I)诸如乙酸银存在条件下，与能够与金属银配位的任何手性膦或双齿膦或其它手性配体一起，在非极性或非质子性溶剂中，在约-10至约20℃温度范围的所选溶剂中进行反应；b)通过与选自强胺的合适碱或与不溶性碱在上述溶剂中在约20至80℃温度范围进行反应，使(a)的产物异构化；c)在任意合适的氢氧化物中在具有水混溶性的溶剂中在约20至约80℃温度使(b)的产物水解，得到式I化合物；且其中R1为非叔烷基或苄基或其它酯保护基团。3.权利要求2的方法，其中步骤b)的不溶性碱为无水LiOH。4.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其包括a)使式(IV)化合物与式(V)化合物在合...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·菲什洛克，C·古，L·舒，K·萨马，P·D·雷戈，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH