取代的吡咯烷‑2‑甲酰胺的不对称合成制造技术

本发明专利技术提供了大规模制备化合物4‑{[(2R,3S,4R,5S)‑3‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑4‑(4‑氯‑2‑氟‑苯基)‑4‑氰基‑5‑(2,2‑二甲基‑丙基)‑吡咯烷‑2‑羰基]‑氨基}‑3‑甲氧基‑苯甲酸的改进方法。

Asymmetric synthesis of pyrrolidine substituted 2 formamide

【技术实现步骤摘要】
取代的吡咯烷-2-甲酰胺的不对称合成本申请是中国申请号为201480009671.2、专利技术名称为“取代的吡咯烷-2-甲酰胺的不对称合成”且申请日为2014年2月18日的专利申请(PCT申请号为PCT/EP2014/053057)的分案申请。
本专利技术涉及式(I)的4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸以及新颖中间体的制备方法
技术介绍
式I化合物(本专利技术中有时称为化合物(I)或5)为MDM2和肿瘤抑制蛋白p53之间蛋白质相互作用的非肽高选择性小分子拮抗剂。MDM2的抑制、p53的主要细胞拮抗剂导致p53途径活化和携带潜在致癌突变的细胞的凋亡。当前该治疗措施(MDM2抑制)作为一种新颖的癌症治疗策略正处于开发中。化合物I的先前合成在美国专利申请第12/702,402号中有报道，其中如方案1所示，化合物IIa通过手性柱色谱方法由外消旋体II得到，然后与化合物III偶联，接着进行酯的水解，得到化合物I。使用该方法，化合物(I)相对于本申请使用的化合物(IV)的起始物质(参见例如方案5)的总产率为约10％。仍需要开发大的工业规模制备化合物(I)的改进方法。方案1
技术实现思路
在一个实施方案中，本专利技术提供了大规模制备具有以下结构式的化合物4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸以及新颖中间体的改进方法优化后的方法操作更简便，具有更高的生产量、更高的总产率，更有效且重复性好。在另一个实施方案中，本专利技术提供了具有式(6)和(7)的化合物(I)的乙酯的立体异构体这些化合物为本专利技术方法的中间体。本专利技术还涉及以下项：1.化合物(I)的制备方法其包括使式(IV)化合物与式(V)化合物在手性银催化剂或手性铜催化剂存在条件下进行反应；其中R1为非叔烷基或苄基或其它保护基团。2.项1的方法，其包括a)使式(IV)化合物与式(V)化合物在银(I)诸如乙酸银存在条件下，与能够与金属银配位的任何手性膦或双齿膦或其它手性配体一起，在非极性或非质子性溶剂中，在约-10至约20℃温度范围的所选溶剂中进行反应；b)通过与选自强胺的合适碱或与不溶性碱在上述溶剂中在约20至80℃温度范围进行反应，使(a)的产物异构化；c)在任意合适的氢氧化物中在具有水混溶性的溶剂中在约20至约80℃温度使(b)的产物水解，得到式I化合物；且其中R1为非叔烷基或苄基或其它酯保护基团。3.项2的方法，其中步骤b)的不溶性碱为无水LiOH。4.项1的式(I)化合物的制备方法，其包括a)使式(IV)化合物与式(V)化合物在合适的铜源诸如亚铜(I)或铜(II)存在条件下，与能够与金属铜配位的任何手性膦或双齿膦或其它手性配体一起，在非极性或非质子性溶剂中，任选地与非亲核性胺一起，在约0℃至约40℃温度范围进行反应；b)通过与选自强胺的合适碱或与不溶性碱在上述溶剂中在上述温度范围进行反应，使(a)的产物异构化；c)在合适的氢氧化物中在具有水混溶性的溶剂中在约20℃至约80℃温度使(b)的产物水解，得到式I化合物；且其中R1为非叔烷基或苄基或其它酯保护基团。5.项4的方法，其中a)的铜源为手性铜催化剂，其选自由乙酸亚铜(I)与手性膦或双齿膦诸如PPh3、R-或S-BINAP、R-BINAP、R-或S-MeOBIPHEP形成的络合物；步骤b)的不溶性碱为无水LiOH；c)的合适的氢氧化物为氢氧化钠水溶液(NaOH)；且R1为甲基或乙基。6.由项1-5中任一项的方法制备的项1的式(I)化合物。7.药物制剂，其包含由项1-5中任一项的方法制备的式(I)化合物以及一种或多种药用赋形剂和/或载体。8.式(6)化合物9.式(7)化合物10.基本上如本专利技术所述的新颖化合物、组合物、方法和用途。附图简述图1：表1的用于配体筛选的配体的化学式。具体实施方式本专利技术使用的下列术语具有下列定义。术语“烷基”是指具有1至约12个碳原子直链或支链饱和烃基，其包括具有1至约7个碳原子的基团。在某些实施方案中，烷基取代基可为低级烷基取代基。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基，优选为具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。本专利技术使用的术语“烯基”意指不饱和直链或支链脂族烃基，其含有至少一个双键且具有2至6个，优选2至4个碳原子。上述“烯基”的实例为乙烯基(vinyl)、乙烯基(ethenyl)、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。“烷氧基、烷基氧基或低级烷氧基”是指通过氧原子与分子的剩余部分连接的任意上述低级烷基(RO-)。典型的低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基、丁基氧基等。进一步包括在烷氧基的含义内的为多重烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基等，以及取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、二甲氧基-磷酰基甲氧基等。氨基意指基团-NH2。“芳基”意指一价的单环或二环芳族含碳烃基(aromaticcarboxylichydrocarbonradical)，优选为6-10元芳族环系统。优选的芳基包括，但不限于，苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。羧基(Carboxyl或carboxy)意指一价基团-COOH。羧基低价烷基酯意指-COOR，其中R为低级烷基。羧基低级烷氧基酯意指-COOROH，其中R为低级烷基。羰基意指基团其中R’和R”独立地可为包括烷基的多种化学基团中的任一种。本专利技术使用的术语“卤素”抑制氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。“杂原子”意指选自N、O和S的原子。“杂环”(Heterocycle或heterocyclicring)抑制取代的或未取代的5至8元、单环或二环非芳族烃，其中1至3个碳原子被选自氮、氧或硫原子的杂原子所替代。实例包括依次被取代的吡咯烷-2-基；吡咯烷-3-基；哌啶基；吗啉-4-基等。羟基(Hydroxy或hydroxyl)为指示一价-O-H存在的前缀。“低级烯基”中的“低级”意指具有1至6个碳原子的基团。“硝基”意指-NO2。“氧代”意指基团＝O。“药用”，诸如药用载体、赋形剂等，意指对向其给予具体化合物的受试者是药理学上可接受的且基本上无毒。“LCMS”抑制液相色谱质谱，即用于检测化合物的混合物的分子量的方法，借此使用液相色谱首先将所述混合物分离成单个化合物，随后通过质谱检测所述化合物的分子量。化合物(R)-BINAP具有下列结构：化合物(R)-MeOBIPHEP具有下列结构：通常，本申请中使用的命名基于产生IUPAC系统命名的贝尔斯坦研究所(BeilsteinInstitute)计算机计划系统AUTONOMTMv.4.0。如果所绘结本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物(I)的制备方法

【技术特征摘要】
2013.02.21 US 61/767,395;2013.11.27 US 61/909,5201.化合物(I)的制备方法其包括使式(IV)化合物与式(V)化合物在手性银催化剂或手性铜催化剂存在条件下进行反应；其中R1为非叔烷基或苄基或其它保护基团。2.权利要求1的方法，其包括a)使式(IV)化合物与式(V)化合物在银(I)诸如乙酸银存在条件下，与能够与金属银配位的任何手性膦或双齿膦或其它手性配体一起，在非极性或非质子性溶剂中，在约-10至约20℃温度范围的所选溶剂中进行反应；b)通过与选自强胺的合适碱或与不溶性碱在上述溶剂中在约20至80℃温度范围进行反应，使(a)的产物异构化；c)在任意合适的氢氧化物中在具有水混溶性的溶剂中在约20至约80℃温度使(b)的产物水解，得到式I化合物；且其中R1为非叔烷基或苄基或其它酯保护基团。3.权利要求2的方法，其中步骤b)的不溶性碱为无水LiOH。4.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其包括a)使式(IV)化合物与式(V)化合物在合...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·菲什洛克，C·古，L·舒，K·萨马，P·D·雷戈，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH