含有砜基团的氟化苯并呋喃基‑嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及如本文所述和定义的通式(I)的含有砜基团的氟化苯并呋喃基‑嘧啶衍生物，及其制备方法，其用于治疗和/或预防病症、特别是过度增殖性病症和/或病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病的用途。本发明专利技术还涉及可用于制备所述通式(I)的化合物的中间体化合物。R

The fluoride containing sulfone groups benzofuran pyrimidine derivatives

The present invention relates to a formula as described in this paper and the definition (I) containing sulfone groups of fluorinated benzofuran pyrimidine derivatives, and preparation method thereof, which is used for the treatment and / or prevention of diseases, especially infectious diseases of hyperproliferative disorders and / or virus induced and / or cardiovascular disease the. The present invention also relates to intermediate compounds useful in the preparation of compounds of the general formula (I). R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有砜基团的氟化苯并呋喃基-嘧啶衍生物本专利技术涉及如本文所述和定义的通式(I)的含有砜基团的氟化苯并呋喃基-嘧啶衍生物，及其制备方法，其用于治疗和/或预防病症、特别是过度增殖性病症和/或病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病的用途。本专利技术还涉及可用于制备所述通式(I)的化合物的中间体化合物。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由细胞分裂周期的关键调节物(细胞周期CDK)的成员、参与基因转录调节(转录CDK)的成员以及具有其他功能的成员组成。CDK需要激活与调节性细胞周期蛋白亚基的联系。细胞周期CDK的CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D和CDK6/细胞周期蛋白D被相继激活，以驱动细胞进入并完成细胞分裂周期。转录CDK的CDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/细胞周期蛋白H通过羧基末端结构域(CTD)的磷酸化来调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b(P-TEFb)是CDK9与四种细胞周期蛋白配偶子(partner)(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一的异二聚体。然而，CDK9(NCBI基因库基因ID1025)专门参与转录调节，CDK7另外作为CDK激活激酶(CAK)参与细胞周期调节。通过RNA聚合酶II的基因转录由预引发复合物在启动子区的组装以及通过CDK7/细胞周期蛋白H的CTD的Ser5和Ser7的磷酸化而启动。对于大部分基因，RNA聚合酶II在其沿DNA模板移动20-40个核苷酸之后停止mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子近侧暂停由负向延伸因子介导，并且被认为是响应各种刺激而调节快速诱导的基因的表达的主要控制机制(Cho等人，CellCycle9，1697，2010)。通过CTD的Ser2的磷酸化以及负向延伸因子的磷酸化和失活，P-TEFb关键性地参与克服RNA聚合酶II的启动子近侧暂停并转为生产性的延伸状态。P-TEFb自身的活性由若干机制调节。约一半的细胞P-TEFb存在于与7SK小核RNA(7SKsnRNA)、La-相关蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亚甲基双乙酰胺可诱导的蛋白1/2(HEXIM1/2，He等人，MolCell29，588，2008)的无活性复合物中。剩余的一半P-TEFb存在于含溴结构域(bromodomain)蛋白Brd4的活性复合物中(Yang等人，MolCell19，535，2005)。Brd4通过与乙酰化组蛋白相互作用而将P-TEFb募集至准备用于基因转录的染色质区域。通过交替地与其正调节物和负调节物相互作用，P-TEFb维持功能性平衡：与7SKsnRNA复合物结合的P-TEFb表现为可以根据细胞转录和细胞增殖的需要而从其中释放活性P-TEFb的储库(Zhou&Yik，MicrobiolMolBiolRev70，646，2006)。此外，P-TEFb的活性通过翻译后修饰来调节，其包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙酰化(综述于Cho等人，CellCycle9，1697，2010)。P-TEFb异二聚体的CDK9激酶活性的活性失调与多种人类病理学情形如过度增殖性疾病(例如癌症)、病毒诱发的感染性疾病或心血管疾病相关：癌症被认为是由增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失衡介导的过度增殖性病症。在多种人类肿瘤中发现高水平的抗细胞凋亡Bcl-2-家族蛋白，它们是肿瘤细胞存活延长和治疗抗性的原因。P-TEFb激酶活性的抑制表现为降低RNA聚合酶II的转录活性，导致短期存活的抗细胞凋亡蛋白一一尤其是Mcl-1和XIAP一一的减少，恢复肿瘤细胞经受细胞凋亡的能力。许多与转化的肿瘤表型相关的其他蛋白(例如Myc、NF-kB应答基因转录物、有丝分裂激酶)是短期存活的蛋白或由短期存活的转录物(其对由P-TEFb抑制介导的降低的RNA聚合酶II活性敏感)编码(综述于Wang&Fischer，TrendsPharmacolSci29，302，2008)。许多病毒依赖于宿主细胞的转录机制以转录其自身的基因组。在HIV-1的情况下，RNA聚合酶II被募集至病毒LTR内的启动子区域。病毒转录激活剂(Tat)蛋白与初生的病毒转录物结合并克服通过P-TEFb(其反过来促进转录延伸)的募集引起的启动子近侧RNA聚合酶II暂停。此外，Tat蛋白通过替换7SKsnRNA复合物内的P-TEFb抑制蛋白HEXIM1/2来增加活性P-TEFb的比例。最近的数据表明，抑制P-TEFb的激酶活性足以在对宿主细胞无细胞毒性的激酶抑制剂浓度下阻断HIV-1复制(综述于Wang&Fischer，TrendsPharmacolSci29，302，2008)。类似地，对于其他病毒，已报道了通过病毒蛋白的P-TEFb的募集，其他病毒如B-细胞癌症相关Epstein-Barr病毒——其中核抗原EBNA2蛋白与P-TEFb相互作用(Bark-Jones等人，Oncogene，25，1775，2006)——和人类T-嗜淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)——其中转录激活剂Tax募集P-TEFb(Zhou等人，JVirol.80，4781，2006)。心脏肥大，即心脏对机械超负荷和压力(血液动力学应力，例如高血压、心肌梗死)的适应性反应，长期可导致心力衰竭和死亡。已显示，心脏肥大与心肌细胞中增加的转录活性和RNA聚合酶IICTD磷酸化有关。发现P-TEFb通过从无活性的7SKsnRNA/HEXIM1/2复合物中解离而被激活。这些发现表明药理学抑制P-TEFb激酶活性作为治疗心脏肥大的治疗方法(综述于Dey等人，CellCycle6，1856，2007)。总之，多重证据表明，P-TEFb异二聚体(＝CDK9和四种细胞周期蛋白配偶子即细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b之一)的CDK9激酶活性的选择性抑制代表用于治疗诸如癌症、病毒性疾病和/或心脏疾病的疾病的新方法。CDK9属于至少13个密切相关的激酶家族，其中细胞周期CDK亚群在调节细胞增殖中履行多种作用。因此，期望细胞周期CDK(例如CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D)和CDK9的共同抑制影响正常增殖组织，例如肠粘膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。为了使CDK9激酶抑制剂的治疗范围最大化，需要对CDK9具有高选择性的分子。一般性的CDK抑制剂以及CDK9抑制剂记载于许多不同出版物中：WO2008129070和WO2008129071均描述了作为一般性的CDK抑制剂的2，4-二取代的氨基嘧啶。还宣称这些化合物中的一些可以分别用作选择性CDK9抑制剂(WO2008129070)和CDK5抑制剂(WO2008129071)，但没有提供具体的CDK9IC50(WO2008129070)或CDK5IC50(WO2008129071)数据。这些化合物在嘧啶核的5-位上不包含氟原子。WO2008129080公开了4，6-二取代的氨基嘧啶，并证明这些化合物对多种蛋白激酶如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9的蛋白激酶活性显示抑制作用，优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.16 EP 14189241.41.通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中R1代表选自C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-、杂芳基-、苯基-C1-C3-烷基-和杂芳基-C1-C3-烷基-的基团，其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；R2代表基团R3、R4彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团；R5a、R5b彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团；R6、R7彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团。2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中R1代表选自C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-的基团，其中所述基团任选地被一个选自羟基、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2的取代基取代；R2代表基团R3代表氢原子、氟原子或氯原子、-SF5基团、C1-C3-烷基-基团或氟-C1-C3-烷基-基团；R4代表氢原子或氟原子；R5a、R5b彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团；R6、R7彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团。3.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中R1代表选自C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-的基团，其中所述基团任选地被一个选自羟基、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2的取代基取代；R2代表基团R3代表氢原子、氟原子或氯原子、-SF5基团、C1-C3-烷基-基团或氟-C1-C3-烷基-基团；R4代表氢原子或氟原子；R5a、R5b彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基-、甲氧基-、卤代甲基-、氟甲氧基-的基团；R6、R7彼此独立地代表选自氢原子、氟原子和氯原子的基团。4.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中R1代表C1-C6-烷基-基团，其中所述基团任选地被一个选自C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-和环胺的取代基取代；R2代表基团R3代表氢原子、氟原子或氯原子，或-SF5、甲基-、乙基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·科泽蒙德，U·吕金，G·西迈斯特，A·肖尔茨，P·利瑙，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE