当前位置: 首页 > 专利查询>陈志龙专利>正文

一类氧代噁二唑吲哚衍生物及其制备方法与应用技术

技术编号:15626680 阅读:220 留言:0更新日期:2017-06-14 07:34
本发明专利技术公开了一类氧代噁二唑吲哚衍生物及其制备方法,该类化合物是新型血管紧张素II受体拮抗剂,可用于预防和治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压疾病等疾病。

【技术实现步骤摘要】
一类氧代噁二唑吲哚衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及一类新的氧代噁二唑吲哚衍生物及其制备方法。该化合物能够有效预防和治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压疾病等疾病。
技术介绍
1970年Marshall等人合成了第一个血管紧张素II(AngiotensinII,AII)受体拮抗剂--肽类化合物沙拉新(Saralasin:Sarl-Ala8-AngII),它与血管紧张素II的结构十分相似,其对离体组织有专属性拮抗作用。但在临床实际应用中,由于口服无效、代谢不稳定且会使部分AII产生激动作用而受到限制。1982年,日本武田制药公司在研究咪唑乙酸类化合物的利尿降压作用时,发现S-8307能够抑制AII诱发的兔动脉收缩和升压效应,虽然活性较弱,但属于AII受体专一性拮抗剂,且没有沙拉新的激动效应。80年代末期,Dupont公司(Med.Rev.1992,12:149-158)和SmithklineBeecham公司(Drugsofthefixture.1992,17:575-593)的研究人员,将AII的C-末端区域与S-8307排列比较,对S-8307进行了系列的结构修饰,结果分别得到了两种不同结构类型的、都具有较高活性的化合物Dup-753(Losartan,氯沙坦)和SK&F-108566(Eprosartan,伊普沙坦),氯沙坦于1994年在瑞典上市(DrugsoftheFuture.1997,22:1079-1085)。伊普沙坦于1997年在德国上市(Drugsofthefuture.1996,21(8):794-798)。非肽类AII受体拮抗剂以其与AII受体亲和力强、选择性高、口服有效、作用时间长等优点而被看好,是一类很有前途的降压药。目前上市的非肽类AII受体拮抗剂有缬沙坦、氯沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦等。氯沙坦(Losartan)于1994年在瑞典上市,成为第一个用于临床的ARB类药物。对氯沙坦的构效关系的研究表明:在苄基对位引入1个额外的苯环,构成联苯结构,生物活性提高;引人的苯环邻位有一酸性官能团,酸性越强亲和力越大,例如:-CN、-COOMe、CF3、-CONH2等均能达到和羧酸相同的亲和力,四氮唑不仅如此,而且4个氮原子能容纳负电荷分布与受体上正电荷中心相互作用,效果更好;末端苯环上的酸性取代基位置十分重要,2’、6’双取代使联苯不在同一平面并且使旋转障碍增加,会导致亲合力下降一个数量级;咪唑环的2位取代基为长度3-4个碳原子的亲脂性侧链,如正烷烃;而支链烷烃、环烷烃和芳香取代基均降低亲合力;咪唑环4位最好是1个亲脂性的大功能团或基团;咪唑环5位取代基为能形成氢键的小基团,如醇、醛、酸等。氯沙坦的发现为AngII受体拮抗剂的研究提供了分子模型,揭示了该类化合物的3大部分结构:咪唑环结构、4-亚甲基-1,1’-联苯结构、四氮唑结构。近年来许多国家都以此为模板,进行结构修饰和改造,得到更多良好的AT1受体拮抗剂。
技术实现思路
为发现活性高、制备方便的AT1受体拮抗剂类新药,本专利技术以洛沙坦为先导化合物,在付出大量创造性工作后,设计合成了一类新的氧代噁二唑吲哚衍生物(系列I、系列II、系列III和系列IV),并提供了该类化合物的制备方法。其中R1为氢、甲基、乙基、R2为正丙基、正丁基、正戊基。所保护的化合物为:2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物Ia);2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸(化合物Ib);2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{[(异丙氧羰基)氧]甲}酯(化合物Ic);2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{1-{[(环己基氧)羰基]氧}乙}酯(化合物Id);2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲]酯(化合物Ie);2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(化合物If);2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物Ig);2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸(化合物Ih);2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{[(异丙氧羰基)氧]甲}酯(化合物Ii);2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{1-{[(环己基氧)羰基]氧}乙}酯(化合物Ij);2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲]酯(化合物Ik);2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(化合物Il);2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物Im);2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸(化合物In);2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{[(异丙氧羰基)氧]甲}酯(化合物Io);2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{1-{[(环己基氧)羰基]氧}乙}酯(化合物Ip);2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲]酯(化合物Iq);2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-本文档来自技高网
...

【技术保护点】
一类氧代噁二唑吲哚衍生物(系列I、系列II、系列III、系列IV),其结构式为:

【技术特征摘要】
1.一类氧代噁二唑吲哚衍生物(系列I、系列II、系列III、系列IV),其结构式为:其中R1为氢、甲基、乙基、R2为正丙基、正丁基、正戊基。2.根据权利要求1所述的氧代噁二唑吲哚衍生物,其特征在于所述的R1为氢、甲基、乙基、R2为正丙基、正丁基、正戊基,该类化合物为:2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物Ia);2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸(化合物Ib);2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{[(异丙氧羰基)氧]甲}酯(化合物Ic);2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{1-{[(环己基氧)羰基]氧}乙}酯(化合物Id);2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲]酯(化合物Ie);2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(化合物If);2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物Ig);2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸(化合物Ih);2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{[(异丙氧羰基)氧]甲}酯(化合物Ii);2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{1-{[(环己基氧)羰基]氧}乙}酯(化合物Ij);2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲]酯(化合物Ik);2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(化合物Il);2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物Im);2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸(化合物In);2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{[(异丙氧羰基)氧]甲}酯(化合物Io);2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{1-{[(环己基氧)羰基]氧}乙}酯(化合物Ip);2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲]酯(化合物Iq);2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-4-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(化合物Ir);2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物IIa);2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸(化合物IIb);2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{[(异丙氧羰基)氧]甲}酯(化合物IIc);2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{1-{[(环己基氧)羰基]氧}乙}酯(化合物IId);2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲]酯(化合物IIe);2-丁基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(化合物IIf);2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物IIg);2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸(化合物IIh);2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{[(异丙氧羰基)氧]甲}酯(化合物IIi);2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{1-{[(环己基氧)羰基]氧}乙}酯(化合物IIj);2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲]酯(化合物IIk);2-丙基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(化合物IIl);2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(化合物IIm);2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸(化合物IIn);2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{[(异丙氧羰基)氧]甲}酯(化合物IIo);2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸{1-{[(环己基氧)羰基]氧}乙}酯(化合物IIp);2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲]酯(化合物IIq);2-戊基-4-氯-1-{{1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1H-吲哚-5-基}甲基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(化合物IIr);3-{2-{4-[(2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物IIIa);3-{2-{4-[(2-丙基-4-氯-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物IIIb);3-{2-{4-[(2-戊基-4-氯-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物IIIc);3-{2-{5-[(2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物IVa);3-{2-{5-[(2-丙基-4-氯-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物IVb);3-{2-{5-[(2-戊基-4-氯-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物IVc)。3.根据权利要求1所述的氧代噁二唑吲哚衍生物(系列I、系列II、系列III、系列IV),其制备方法包括以下步骤:系列I和系列II可以通过下述方法制备:其中,R1为甲基、乙基、R2为正丙基、正丁基、正戊基。所述方法包括:化合物V在碱性条件下与化合物VIa在有机溶剂中发生取代反应生成化合物VIIa,然后在溶剂中VIIa被氧化试剂氧化为羧酸化合物VIIIa。化合物VIIIa在有机溶剂中与化学试剂在碱存在下发生酯化反应生成化合物IXa。化合物IXa在碱存在下与羟胺在有机溶剂中反应生成化合物Xa。化合物Xa与有机试剂在有机溶剂中生成化合物Ia、Ic-g、Ii-m和Io-r。化合物Ia和化合物Ic-f于溶剂中在碱存在下发生水解反应生成化合物Ib、Ih和In。系列II化合物的合成方法与系列I的合成方法相似。系列III和系列IV可以通过下述方法制备:其中,R2为正丙基、正丁基、正戊基。化合物VIIa在有机溶剂中与乙二醇和催化剂反应生成化合物XIa;化合物XIa在碱存在下与羟胺在有机溶剂中反应生成化合物XIIa;化合物XIIa与有机试剂在有机溶剂中反应生成化合物XIIIa;化合物XIIIa在溶剂中与酸性试剂反应去保护基生成化合物XIVa;化合物XIVa在有机溶剂中与还原试剂反应,生成化合物IIIa-c。系列IV化合物的合成方法与系列III的合成方法相似。在本发明的所述方法中,后处理并无特别的限定,例如可为:反应结束后,向反应混合物中加入水,用乙酸乙酯萃取2-4次,合并有机相,有机相用饱...

【专利技术属性】
技术研发人员:陈志龙朱伟波鲍晓璐任何吴卓严懿嘉陈聃烨
申请(专利权)人:陈志龙
类型:发明
国别省市:上海,31

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1