作为治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关病症的GPR119调节剂的异吲哚啉酮化合物制造技术

本发明专利技术涉及异吲哚啉酮化合物。所述异吲哚啉酮化合物为GPR119调节剂且可用于预防和/或治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关性病症。本发明专利技术还涉及作为药物中活性成分的异吲哚啉酮化合物的用途，以及包含它们的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及式I的异吲哚啉酮化合物其中A、X、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R30、Y和Z如下文中所定义。所述异吲哚啉酮化合物I为GPR119调节剂且用于预防和/或治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关病症。本专利技术还涉及作为药物中活性成分的式I的异吲哚啉酮化合物的用途，以及包含它们的药物组合物。GPR119为G-蛋白偶联受体，其主要表达在胰脏的β细胞及肠的K-和L-细胞中。体外研究显示GRP119的激动剂通过在肠和胰脏衍生细胞系活化cAMP途径而分别介导GLP-1和胰岛素的分泌。这支持了以下假说：GPR119调节剂(具体地为激动剂)通过增加胰岛素和肠激素(如GIP、GLP-1和PYY)的分泌可用于治疗糖尿病及相关病症。由于已发现胰岛素的分泌严格地为葡萄糖依赖型，因此可极大地避免低血糖症发作。此外，可从肠肽的释放预期有益效应，如减少进食。通过活化GPR119刺激β细胞也可改善β细胞功能和β细胞质量。啮齿类动物中GPR119激动剂的研究显示所预测的降低葡萄糖效应。对于一些此类动物研究，报道了进食减少和体重减轻。最近，使用GPR119激动剂的临床试验增加证据支持对脂质参数的阳性效应，即提高人类的HDL并降低LDL和甘油三酯。WO2013/070463A2披露了GPR119激动剂可用于治疗血脂异常。总之，GPR119的调节剂(具体地为激动剂)可具有预防和/或治疗哺乳动物尤其是人类的代谢性病症的治疗效用。所述病症和疾病的实例包括2型糖尿病、1型糖尿病、葡萄糖耐量降低(impairedglucosetolerance)、胰岛素抵抗(insulinresistance)、β细胞功能丧失、高血糖症(hyperglycemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、血脂障碍、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、X综合征、代谢综合征、肥胖、脂肪肝(fattyliver)、脂肪变性、脂肪性肝炎(steatohepatitis)、肝硬化、微血管和大血管病症、高血压、慢性低度炎症、视网膜病(retinopathy)、神经病(neuropathy)、肾病(nephropathy)、动脉粥样硬化、冠心病、内皮功能障碍和骨骼相关性疾病诸如骨质疏松症、类风湿性关节炎或骨关节炎。已知数种GPR119的调节剂。例如WO2011146335和WO2012037393描述了作为GPR119调节剂的哌啶取代的内酰胺。WO2010048149描述了用于治疗疾病的GPR119的杂环调节剂及其制备。WO2004110994描述了作为5-HT1B配体的哌嗪基-芳基氧基和哌嗪基-杂芳基氧基-N-芳基内酰胺的制备。本专利技术的一个目的在于提供新颖的化合物，作为药物中的活性成分。本专利技术的另一个目的在于提供新颖的化合物，其可降低哺乳动物的血糖且适于预防和/或治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关病症。另一个目的是提供新颖的GPR119调节剂，尤其是激动剂，其可治疗性地用于预防和/或治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关病症。因此，本专利技术的主题为式I化合物其中X为N或C-R1a；A为CR31R33、NR31、CR31R33-NR31或CR31＝N；R30为H或(CR11R12)n-R32；R31为H或(CR11R12)n-R32；R33为H或(C1-C6)-烷基；R11、R12彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；n为0、1、2或3；R32为(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；其中所述基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；m为0、1或2；R13为H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此独立地为H、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基、取代有1至3个选自OR17、COOR19和4-、5-或6-元杂环的(C1-C6)-烷基；或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基和OR17；R16为(C1-C6)-烷基；R17为H或(C1-C6)-烷基；R18为H或(C1-C6)-烷基；R1a、R1b、R1c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；R2a、R2b、R2c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、取代有COOR19的(C1-C3)-烷基或CN；R19为H或(C1-C6)-烷基；Y为N或CH；Z为键、O、CR5R5’、NR6、C＝O、S、SO或SO2；R5、R5’、R6彼此独立地为H或(C1-C4)-烷基；R3为键或(CR7R7’)p；p为0、1、2、3或4；R7、R7’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；R4为F、Cl、SF5、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、OR8、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；其中所述基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；R8为H、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。在另一组实施方案中，中心吡咯烷酮环的3-位具有(R)-构型。在另一组实施方案中，X为C-R1a。在另一组实施方案中，X为CH。在另一组实施方案中，A为CR31R33或NR31。在另一组实施方案中，A为CH2。在另一组实施方案中，R32为COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH。在另一组实施方案中，R32为COOR13或CONR14R15。在另一组实施方案中，R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基和OR17。在另一组实施方案中，R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基。在另一组实施方案中，R16为CH3。在另一组实施方案中，R1a、R1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物X为N或C‑R1a；A为CR31R33、NR31、CR31R33‑NR31或CR31＝N；R30为H或(CR11R12)n‑R32；R31为H或(CR11R12)n‑R32；R33为H或(C1‑C6)‑烷基；R11、R12彼此独立地为H或(C1‑C6)‑烷基；n为0、1、2或3；R32为(C1‑C6)‑烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3‑C8)‑环烷基、(C5‑C8)‑二环烷基、4‑、5‑或6‑元杂环、苯基或5‑或6‑元杂芳基环；其中基团(C3‑C8)‑环烷基、(C5‑C8)‑二环烷基、4‑、5‑或6‑元杂环、苯基、5‑或6‑元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷酰基、羟基、羟基‑(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C6)‑烷基氧基、(C1‑C3)‑烷基氧基‑(C1‑C4)‑烷基、氧代、F和Cl；m为0、1或2；R13为H或(C1‑C6)‑烷基；R14、R15彼此独立地为H、(C3‑C6)‑环烷基、(C1‑C6)‑烷基、取代有1至3个选自OR17、COOR19和4‑、5‑或6‑元杂环的(C1‑C6)‑烷基；或者R14和R15与它们所连接的N‑原子一起形成4‑、5‑或6‑元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；其中所述4‑、5‑或6‑元杂环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1‑C4)‑烷基和OR17；R16为(C1‑C6)‑烷基；R17为H或(C1‑C6)‑烷基；R18为H或(C1‑C6)‑烷基；R1a、R1b、R1c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1‑C6)‑烷基或CN；R2a、R2b、R2c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1‑C6)‑烷基、取代有COOR19的(C1‑C3)‑烷基或CN；R19为H或(C1‑C6)‑烷基；Y为N或CH；Z为键、O、CR5R5’、NR6、C＝O、S、SO或SO2；R5、R5’、R6彼此独立地为H或(C1‑C4)‑烷基；R3为键或(CR7R7’)p；p为0、1、2、3或4；R7、R7’彼此独立地为H或(C1‑C6)‑烷基；R4为F、Cl、SF5、(C1‑C6)‑烷基、(C2‑C6)‑烯基、OR8、(C3‑C8)‑环烷基、(C5‑C8)‑二环烷基、4‑、5‑或6‑元杂环、苯基或5‑或6‑元杂芳基环；其中所述基团(C3‑C8)‑环烷基、(C5‑C8)‑二环烷基、4‑、5‑或6‑元杂环、苯基、5‑或6‑元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷酰基、羟基、羟基‑(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C3)‑烷基氧基‑(C1‑C4)‑烷基、氧代、F和Cl；R8为H、(C1‑C6)‑烷基、羟基‑(C1‑C4)‑烷基或(C1‑C3)‑烷基氧基‑(C1‑C4)‑烷基；其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.04 EP 14305496.31.式I化合物X为N或C-R1a；A为CR31R33、NR31、CR31R33-NR31或CR31＝N；R30为H或(CR11R12)n-R32；R31为H或(CR11R12)n-R32；R33为H或(C1-C6)-烷基；R11、R12彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；n为0、1、2或3；R32为(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；其中基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；m为0、1或2；R13为H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此独立地为H、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基、取代有1至3个选自OR17、COOR19和4-、5-或6-元杂环的(C1-C6)-烷基；或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基和OR17；R16为(C1-C6)-烷基；R17为H或(C1-C6)-烷基；R18为H或(C1-C6)-烷基；R1a、R1b、R1c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；R2a、R2b、R2c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、取代有COOR19的(C1-C3)-烷基或CN；R19为H或(C1-C6)-烷基；Y为N或CH；Z为键、O、CR5R5’、NR6、C＝O、S、SO或SO2；R5、R5’、R6彼此独立地为H或(C1-C4)-烷基；R3为键或(CR7R7’)p；p为0、1、2、3或4；R7、R7’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；R4为F、Cl、SF5、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、OR8、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；其中所述基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；R8为H、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。2.权利要求1的式I化合物，其中吡咯烷酮环的3-位具有(R)-构型。3.权利要求1或2的式I化合物，其中Z为O。4.权利要求1至3中任一项的式I化合物，其为式Ia化合物其中X为N或C-R1a；A为CR31R33、NR31、CR31R33-NR31或CR31＝N；R30为H或(CR11R12)n-R32；R31为H或(CR11R12)n-R32；R33为H或(C1-C6)-烷基；R11、R12彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；n为0、1、2或3；R32为(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环或5-或6-元杂芳基环；其中所述基团(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；m为0、1或2；R13为H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此独立地为H、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基、取代有1至3个选自OR17、COOR19和4-、5-或6-元杂环的(C1-C6)-烷基；或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基和OR17；R16为(C1-C6)-烷基；R17为H或(C1-C6)-烷基；R18为H或(C1-C6)-烷基；R1a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；R2a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；Y为N或CH；R3为键或(CR7R7’)p；p为0、1、2、3或4；R7、R7’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；R4为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、OR8、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；其中所述基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；R8为H、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。5.权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基和OR17。6.权利要求5的式I化合物，其中X为C-R1a；A为CR31R33或NR31；R30为H或(CR11R12)n-R32；R31为H或(CR11R12)n-R32；R33为H或(C1-C6)-烷基；R11、R12彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；n为0、1、2或3；R32为(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环或5-或6-元杂芳基环；其中所述基团(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；m为0、1或2；R13为H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基和OR17；R16为(C1-C6)-烷基；R17为H或(C1-C6)-烷基；R18为H或(C1-C6)-烷基；R1a为H或F；R2a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；Y为N或CH；R3为键或(CR7R7’)p；p为0、1、2、3或4；R7、R7’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；R4为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、OR8、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；其中所述基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；R8为H、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。7.权利要求5或6的式Ia化合物，其中X为C-R1a；A为CH2,CH(C1-C6)-烷基或C((C1-C6)-烷基)2；R30为H或(CR11R12)n-R32；R11、R12彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；n为0、1、2或3；R32为(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环或5-或6-元杂芳基环；其中所述基团(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；m为0、1或2；R13为H或(C1-C6)-烷基；R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基和OR17；R16为(C1-C6)-烷基；R17为H或(C1-C6)-烷基；R18为H或(C1-C6)-烷基；R1a为H或F；R2a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；Y为N或CH；R3为CH2或CH2-CH2；R4为(C3-C8)-环烷基；其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。8.权利要求5至7的式Ia化合物，其中X为CH；A为CH2；R30为CH2-CONR14R15；R14为H或(C1-C6)-烷基；R15为(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；R17为H或(C1-C6)-烷基；R2a为H或F；Y为N；R3为CH2或CH2-CH2；R4为(C3-C8)-环烷基；或其生理学上可接受的盐。9.化合物，其选自N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·施温克，C·布宁，H·格隆比克，M·戈塞尔，D·卡德莱特，N·哈兰德，M·洛曼，C·珀费尔莱因，K·里特，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR