吲哚衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种吲哚衍生物的制备方法，将说明书所示的式（Ⅰ）化合物溶入溶剂后，加入催化剂，室温搅拌０．５～２小时；加入说明书所示的式（Ⅱ）化合物，搅拌反应１～１０小时，加水终止反应，经后处理得到说明书所示的式（Ⅲ）吲哚衍生物。本发明专利技术方法制备的吲哚衍生物具有抗癌，抗病毒感染，与抗增生型疾病的功效。本发明专利技术方法反应条件温和，操作简便，成本低廉，产率高，易于纯化，其付产物及废弃物对环境污染少，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类化合物的制备方法，尤其是。
技术介绍
具有结构式(III)的化合物的核心结构为吲哚、二氢吲哚、或吲唑。核心结构通过共价键与各种取代基团，如含碳的羟，醛，酸，盐，酮，酯，氨，酰胺，环状基团，苯环，五元环，糖，单环，双环或多环的芳香基团或杂核基团相连接。目前为止对这类化合物的药用价值缺乏认识，对这类化合物的化学合成尤其是适用于工业化生产的方法也未见报道。
技术实现思路
本专利技术提供一种反应条件温和，操作简便，成本低廉的。一种，其特征在于将式(I)化合物溶入溶剂后，加入催化剂，室温搅拌0.5～2小时；加入式(II)化合物，搅拌反应1～10小时，加水终止反应，经后处理得到式(III)吲哚衍生物；式(I)化合物结构式如下 式(II)化合物结构式如下 式(III)化合物结构式如下 在式(I)、式(II)、式(III)中，Ar为未取代或取代的苯基，所述的取代的苯基带有三氟甲基、甲基、甲氧基、硝基或卤素中的至少一个取代基；R2、R4、R5、R6、R7各自独立的为氢、羟基、卤素、甲基、乙基、丙基、羧基、三氟甲基、乙酰基、丁基、甲氧基、卤代甲基或氨基；优选氢、羟基、卤素或甲基；X为氯、溴或碘；R3为羟甲基、羧基、乙胺基、C1～C4的醛基或C1～C4的酮基；所述的催化剂为氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾；所述的式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1∶1～3；优选1∶1.2； 所述的催化剂与式(I)化合物的摩尔比为1∶1～1.2；所述的溶剂为乙醚、二恶烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮或二甲基甲酰胺；优选二甲基亚砜。将式(I)化合物加入溶剂时，每摩尔式(I)化合物使用溶剂4～10L，优选6L。加水终止反应时，每摩尔式(I)化合物使用水20～40L，优选30L。所述的后处理为将反应体系用二氯甲烷萃取、分液，将二氯甲烷相用10％NaCl溶液洗涤后再用无水Na2SO4干燥，滤去Na2SO4减压蒸除二氯甲烷后得到具有式(III)结构的吲哚衍生物。为了得到纯度更高的式(III)结构的吲哚衍生物可以采用通用的色谱提纯或重结晶方法提纯。反应体系用二氯甲烷萃取时，每摩尔式(I)化合物使用二氯甲烷10～30L，优选20L。用10％NaCl溶液洗涤时，每摩尔式(I)化合物使用10％NaCl溶液20～40L，优选30L。式(III)结构的吲哚衍生物带的取代基R3为C1～C4醛基或C1～C4酮基时，该醛基或酮基还原即可以得到对应位置为羟基的吲哚衍生物，方法如下将式(III)结构的吲哚衍生物制成甲醇或异丙醇悬浮液(通过混合搅拌制得)，少量多次加入还原剂NaBH4或LiAlH4后在室温下搅拌1-2小时，加入丙酮终止反应，经后处理得到带有羟基的吲哚衍生物。式(III)结构的吲哚衍生物与NaBH4或LiAlH4的摩尔比为1∶1～1.5；优选1∶1.3。所述的式(III)结构的吲哚衍生物制成甲醇或异丙醇悬浮液，每摩尔式(III)结构的吲哚衍生物甲醇或异丙醇的用量为8～12L，优选10L。加入丙酮终止反应时，每摩尔式(III)结构的吲哚衍生物使用丙酮0.8～1.2L，优选使用丙酮1L。所述的后处理为将反应体系减压浓缩，用乙醚或氯仿溶解残渣，水洗、盐洗(质量含量10％NaCl溶液)后，用无水硫酸钠干燥，除去有机溶剂得到粗产物。水洗、盐洗时，每摩尔式(III)结构的吲哚衍生物使用水10～30L，优选20L；使用盐水10～30L，优选20L。所述的粗产物通过硅胶柱色谱或重结晶提纯。带有羟基的吲哚衍生物用ESMS分析它的分子离子峰时，羟基常丢失，导至其值小于理论计算值。但用气质联用色谱(GCMS)分析它们的四甲基硅烷化产物分子时，可确定分子中羟基的存在。式(III)结构的吲哚衍生物带的取代基R3为C1～C4醛基或C1～C4酮基时，该醛基或酮基经氧化即可以得到对应位置为羧基的吲哚衍生物。方法如下将式(III)结构的吲哚衍生物溶解于溶剂(一般每摩尔式(III)结构的吲哚衍生物使用溶剂15升)中，加入氧化剂(每摩尔式(III)结构的吲哚衍生物使1.9-2.0摩尔氧化剂)，室温下搅拌反应1～24小时，加入10％双氧水脱色，过滤除去残渣，将滤液减压浓缩至原体积的1/3，用浓度为2M的盐酸酸化析出沉淀物，过滤即得到带有羧基的吲哚衍生物。将沉淀物即带有羧基的吲哚衍生物过滤后可以用乙醇重结晶提纯。所述的溶剂为乙醚、二恶烷、四氢呋喃、、二甲基亚砜、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮或二甲基甲酰胺，优选丙酮；所述的氧化剂为KMnO4、CrO3或Na2Cr2O7。为了便于催化剂的加入，可以将催化剂预先溶于少量水中(一般19-20摩尔氧化剂溶入5L水中)。所述的带有羧基的吲哚衍生物也同样可以通过R3为羧基的式(I)化合物与式(II)化合物反应制得。如将R3为羧基的式(I)化合物加入丙酮和甲醇的混合溶剂中。在冰浴里加入催化剂搅拌10分钟后，加入式(II)化合物，保持室温反应，TLC跟踪监测反应程度，注入氯仿终止反应。过滤除去滤渣，水洗滤液3次，无水Na2SO4干燥。减压浓缩原液至1/3体积，用硅胶柱色谱提纯，洗脱液为正己烷/EtOAc或正己烷/EtOAc/Et3N。每摩尔式(I)化合物使用丙酮4.5L、甲醇1.5L；每摩尔式(I)化合物使用催化剂5mol；所述的催化剂为氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾；式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1∶2；注入氯仿终止反应时，每摩尔式(I)化合物使用氯仿20L。通过将式(III)结构的吲哚衍生物的醛基或酮基氧化制备的带有羧基的吲哚衍生物与NaOH、KOH、CaCO3、Na2CO3、MgSO4、Na2HPO4或K2HPO4进行中和反应，可以将带有的羧基吲哚衍生物转化成盐。所述的中和反应温度0℃～100℃。反应时间1～24小时，反应结束产物用经萃取、过滤分离出来，可以采用层析或重结晶法提纯。式(III)结构的吲哚衍生物带的取代基R3为羟甲基、C1～C4醛基或C1～C4酮基时，该醛基或酮基可以与C4～C6糖或维生素等进行缩合反应可以生成酯或醛肟类吲哚衍生物。方法如下将式(III)结构的吲哚衍生物，按摩尔比1∶1～1.5，与C4～C6糖类衍生物或维生素衍生物、催化剂混合后进行缩合反应，反应结束产物经萃取、过滤分离得到带有维生素或C4～C6糖取代基的吲哚衍生物；所述的缩合反应温度0℃～100℃，反应时间1～24小时所述的催化剂为2，2‘-偶氮二异丁腈、N，N’-二环己基碳二亚胺或4-二甲胺基吡啶。带有维生素或C4～C6糖酯取代基的吲哚衍生物可以用柱层析分离提纯。式(III)结构的吲哚衍生物带的取代基R3为C1～C4醛基或C1～C4酮基时，该醛基或酮基可以与肼类化合物反应，生成腙类吲哚衍生物，反应温度0℃～100℃。反应时间1～24小时，反应结束产物用经萃取、过滤分离出来，可以采用层析或重结晶法提纯。本专利技术方法制备的式(III)结构的吲哚衍生物以及带有羟基、羧基的吲哚衍生物具有抗癌，抗病毒感染，与抗增生型疾病的功效。本专利技术方法制备吲哚衍生物反应条件温和，操作简便本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：将式（Ⅰ）化合物溶入溶剂后，加入催化剂，室温搅拌０．５～２小时；加入式（Ⅱ）化合物，搅拌反应１～１０小时，加水终止反应，经后处理得到式（Ⅲ）吲哚衍生物；式（Ⅰ）化合物结构式如下：＊＊＊（Ⅰ）式（Ⅱ）化合物结构式如下：＊＊＊（Ⅱ）式（Ⅲ）化合物结构式如下：＊＊＊（Ⅲ）在式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）中，Ａｒ为未取代或取代的苯基，所述的取代的苯基带有三氟甲基、甲基、甲氧基、硝基或卤素中的至少一个取代基；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］各自独立的为氢、羟基、卤素、甲基、乙基、丙基、羧基、三氟甲基、乙酰基、丁基、甲氧基、卤代甲基或氨基；Ｘ为氯、溴或碘；Ｒ↓［３］为羟甲基、羧基、乙胺基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的醛基或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的酮基；所述的催化剂为氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾；所述的式（Ⅰ）化合物与式（Ⅱ）化合物的摩尔比为１∶１～３；所述的催化剂与式（Ⅰ）化合物的摩尔比为１∶１～１．２；所述的溶剂为乙醚、二恶烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、已烷、环已烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮或二甲基甲酰胺。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：方炳良，吴书泓，
申请(专利权)人：方炳良，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]