吲哚衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及吲哚衍生物，及制备该化合物的方法含有这些化合物的药物组合物。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利说明 本专利技术涉及吲哚衍生物，及制备该化合物的方法和含有这些化合物的药物组合物。 目前适用的降血压剂首先包括利尿剂，血管扩张剂，抗交感神经药剂，钙对抗剂，以及转化酶抑制剂，按照潜在的疾病的严重程度和菌谱，这些药剂通过不同地机理在起着作用，在某些病例中可能会产生不相容性，也可能会导致出现不希望的副作用。其结果是不仅有必要使医生停止其治疗过程，而且由于意识到能引起的某些副作用，患者也要停止接受这种治疗。 因此，对副作用发生率低的高血压需要一种有效治疗方法，这些副作用是病理性血压增高，心率加速和局部缺血性心脏病。 吲哚生物碱厄磺胺(ervatamine)(J.S.Glasby，Encyclopedia of the Alkaloids，Vol.1.(1975)和methuenine(P.Bakana，R.Dommisse，E.Esmans，R.Fokkens，J.Totte N.M.N.Nibber-ing和A.J.Vlietinck，Planta Medica，51，331/1984)，这两种物质的化学结构与现有技术已知的酰基吲哚类似，但是，并不知道它们可以作为降血压剂或心搏徐缓诱发剂。 令人惊奇地发现。新合成的通式(I)吲哚化合物通过优势—受体—途径，在具备降血压作用的同时，也可使心搏徐缓。 因此，本专利技术提供具有通式(I)的吲哚衍生物。 其中，R1到R4可以是相同的或不同的氢或卤素原子，C1-C4-烷基，带有1-3个卤素原子的卤甲基，C1-C4-烷氧基，羟基，氨基C1-C4烷基氨基，C1-C4二烃基氨基，C1-C3烷基氨磺酰，芳基氨磺酰，C1-C3-酰氨基，C1-C3酰基，C1-C3-酰氧基，氰基，羧基，羰-C1-C4-烷氧基，亚甲二氧基或亚乙二氧基；R5和R6同是一个桥氧基，或R5或R6之一代表一个氢原子，另一个为羟基或C1-C4-烷氧基；R7和R8可以是相同或不同的氢C1-C4-烷基，苄基或C1-C3酰基团，在4和4a及5，或4a和12a位的碳原子之间的虚线可以是单或双键；或一种药理上允许的由上述化合物形成的盐类。 优选的上述烷基(包括取代烷基如烷氧基，烷氨基等)为甲基。优选的酰基为乙酰基。优选的芳基为苯基，其取代基包括1个或多个C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，硝基，氨基或羟基，或卤素原子。 所谓“卤素原子”包括氟，氯，溴和碘原子，特别是氟，氯和溴原子。 当4和4a及5或4a和12a位的碳原子之间的虚线不代表双键时，即，在这些位置之间为单键时，在4a和12a位的氢原子相互之间最好为顺位。 根据本专利技术所优选的化合物是通式(I)的化合物，其中R1-R4为相同或不同的1个氢原子或卤素原子，一个C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羟基或亚甲二氧基，或者药理上允许的由上述化合物形成的盐类。 根据本专利技术的进一步优选的化合物是通式(I)的化合物，其中R1-R4可以是相同或不同的一个氢原子或卤素原子，或一个C1-C4-烷基。优选的R7是一个氢原子，R8是一个氢原子或一个C1-C4-烷基。 更为优选的化合物，R7是一个氢原子，R5和R6同是一个桥氧基，而R8是一个甲基。 本专利技术也包括药理上允许的上述通式(I)的化合物形成的盐类。这些盐类可以是无机酸的酸加成盐，例如盐酸，硫酸，磷酸，或者有机酸的酸加成盐，如马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸等等。优选的酸加成盐为盐酸盐和半酒石酸盐及酒石酸盐。 当根据本专利技术的化合物含有酸基团时，也可制备与碱所成的相应盐类。这些碱包括碱金属和碱土金属氢氧化物，氨或有机胺，如单一，双一和三烷基胺，相应的羟基烷基胺等等。 本专利技术的化合物可以由相应的2-乙酰吲哚化合物制备。该制备方法包括下列步骤(在下列通式(I)至(V)中，符号R1到R5与上述含义相同。 步骤A 通式(II)的一种化合物 与N，N-二甲基亚甲铵卤化物反应，后者按已知方法新制备的。所获得的化合物为通式(II) 反应在无水溶剂中，如乙腈，二恶烷，四氢呋喃等等，反应温度为室温或高温，例如20-80℃，在惰性气体复盖下进行。步骤B 所获得的通式(II)的化合物与通式(IV)的化合物反应 得到通式(V)的化合物 反应在适当的溶剂中进行，如乙腈或一种醚，如二恶烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，或一种卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿，等等，升高温度，最好在溶剂回流下进行。步骤C 所获得的通式(V)的化合物在碱存在条件下，反应生成通式(I)化合物。合适的碱包括如叔丁醇钾，叔丁醇钠，叔戊醇钠等等。作为优选的溶剂为一种醚，如四氢呋喃，二恶烷乙二醇二甲醚等等。优选的反应温度为室温。 在通式(I)化合物里，R5和R6同是一个桥氧基，在4和4a，或4a和5或4a和12a位的碳原子之间的虚线有一个的键。双键的位置可由选择适当的溶剂来控制。 如果希望通式(I)化合物在虚线位置不是双键时，在惯用的氢化催化剂存在下，对不饱和产物进行氢化。不管现在的三个可能位置如何，双键都被氢化，适宜的氢化催化剂是Pd/炭，Rh/炭，Pt/炭或PtO2。氢化过程可在大气压下或升压下，在低温或高温下在适宜的溶剂中进行，溶剂的例子如醇类，如甲醇或乙醇，或一种醚如四氢呋喃。 如果希望在通式(I)的化合物中，R5和R6中的一个表示羟基或烷氧基时，则上述通式(I)化合物的R5和R6代表一个桥氧基，可还原成相应的羟基化合物，如果需要，再进行烷基化。这些反应按通常方法进行，例如，在上述的贵金属催化剂下，通过相应长的氢化过程，或借助复合金属氢化物，如氢化铝锂或硼钠氢化物通过还原，然后在强碱存在下，用例如甲醇进行烷基取代。 本专利技术的化合物可用于治疗人类和动物的心脏循环疾病，尤其对治疗低血压，心搏徐缓和局部性缺血性心脏病有效。 因此，本专利技术还提供至少含本专利技术的一种化合物的药剂，可任意地与药理上可接受的载体和/或辅助剂公同使用。 药剂可以按任意适当的给药方式进行配制，结合本专利技术的化合物，这些药剂可配制成注射剂，作成在安瓿中含一个有效的单位剂量，或在容器中含有多剂量，如必要，可加用一种适当的防腐剂。药剂也可以悬浮液，溶液，油性乳剂，和水性载体等形式存在，并含有辅助剂如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。 本专利技术的化合物也可以口服给药，如片剂，胶囊，糖衣药丸之类。作为固体状的制剂，可加入适当的辅助剂如淀粉，润滑剂的例如硬脂酸镁，阿拉伯树胶，滑石之类。 本专利技术的化合物也可制成栓剂，这些栓剂包含，例如传统的栓剂基剂，如可可油或其它甘油酯。 根据给药的方法，组合物中可含0.1％到多至例如0.1到99％的活性物质，如果组合物包含一单位的剂量，最好每单位含0.5至100mg活性物料。 医治患者所采用的剂量取决于各人的状况，以每天0.5到250mg的用量范围为最佳，这取决于各人状况和病的严重程度，可采用口服或肠胃外给药。 本专利技术的药剂也可同其它治疗剂结合使用，例如其它心脏循环剂或利尿剂。 本专利技术也涉及通式(V)的化合物 其中，优选的R1、R2、R3、R4和R7是氢，R8是甲基通式VI(SI-WG331)。这些化合物的药理作用与上述通式(I)的化合物类似。 下述实施例的目的是用于说明本专利技术。实施例1 化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类具有通式（Ⅰ）的吲哚衍生物＊＊＊，（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］到Ｒ↓［４］（可以是相同或不同）为氢或卤素原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基，１－３个卤原子卤甲基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、羟基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基氨 基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－二烷基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基磺酰氨、芳基磺酰氨、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－酰氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－酰氧基、氰基、羧基、羰－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、亚甲二氧基或亚乙二氧基：Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］同为一个桥氧基，或Ｒ↓［５］或Ｒ↓［６］之一为氢原子，另一个基是羟基，或者Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基，Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］（可为相同或不同）为氢，或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基，苄基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－酰基，及４和４ａ，或４ａ和５，或４ａ和１２ａ位上的碳酸原子之间的虚线可以表示一个单或双键；或者是一种药理所允许的它的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：戈尔亚，格里明奇，奥登索尔，波提亚，
申请(专利权)人：马道斯博士有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]