【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于制备式(I)的具有磷酸二酯酶(PDE4)抑制活性的化合物的方法。本专利技术还涉及通过化合物(I)的结晶进行分离的方法和它与合适的载体或媒介物组合用于制备吸入用药物组合物的用途。本专利技术还涉及式(I)的化合物的溶剂化物和晶型。合成的产物适合用于药物用途，例如用于治疗呼吸性疾病(respiratorydisease)。
技术介绍
根据本专利技术得到的式(I)的化合物，其中n是0或1具有化学名称(S)-3-环丙基甲氧基-4-甲磺酰基氨基-苯甲酸1-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-乙酯和(S)-3-环丙基甲氧基-4-甲磺酰基氨基-苯甲酸1-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-乙酯，可以用于预防目的或用于广范围的病症的症状缓解，所述病症包括呼吸障碍诸如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、所有类型的哮喘和变态反应性疾病状态诸如特应性皮炎和变应性鼻炎。所述化合物在WO2010/089107中公开为具有优良LPDE4选择性的有效PDE4抑制剂。在WO2010/089107中还公开了用于制备式(I)的化合物(其中n是0或1)及其类似物的方法。
技术实现思路
本专利技术涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法。具体地，本专利技术涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，其中n是0或1，且在下式...
【技术保护点】
一种用于制备其中n是0或1的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：a)使式(II)的化合物其中n是0或1，与式(III)的化合物反应其中X选自‑NHSO2Me和‑NO2，且Z选自‑OH、氯、溴、直链或支链(C1‑C6)烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、(C1‑C6)烷基羰基氧基、芳基羰基氧基和芳基(C1‑C6)烷基羰基氧基，以得到式(I)的化合物，其中n是0或1，或式(IV)的化合物其中n具有上面报告的含义且X是‑NO2；并且，当在步骤a)中得到式(IV)的化合物时：b)将它还原成式(V)的对应化合物其中n是0或1，并使它与甲磺酰卤反应，以得到式(I)的化合物，其中n具有上面报告的含义；且其中在步骤a)中的式(II)的化合物如下根据替代步骤c1)或c2)中的任一项得到：c1)氧化式(VI)的化合物其中n是0或1，以得到式(VII)的化合物其中n是0或1，和随后将它对映选择性地还原以得到式(II)的化合物，其中n具有上面报告的含义；或c2)通过色谱分离式(VI)的化合物，其中n是0或1，以得到式(II)的化合物和式(VIII)的化合物其中n具有上面报告的含义；和任选地将在步骤c2)中得到的式(...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.22 EP 13189784.51.一种用于制备其中n是0或1的式(I)的化合物的方法，
所述方法包括：
a)使式(II)的化合物
其中n是0或1，与式(III)的化合物反应
其中X选自-NHSO2Me和-NO2，且Z选自-OH、氯、溴、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳氧基、芳
基烷氧基、(C1-C6)烷基羰基氧基、芳基羰基氧基和芳基(C1-C6)烷基羰基氧基，以得到式(I)
的化合物，其中n是0或1，或式(IV)的化合物
其中n具有上面报告的含义且X是-NO2；并且，当在步骤a)中得到式(IV)的化合物时：
b)将它还原成式(V)的对应化合物
其中n是0或1，并使它与甲磺酰卤反应，以得到式(I)的化合物，其中n具有上面报告的
含义；
且其中在步骤a)中的式(II)的化合物如下根据替代步骤c1)或c2)中的任一项得到：
c1)氧化式(VI)的化合物
其中n是0或1，以得到式(VII)的化合物
其中n是0或1，和随后将它对映选择性地还原以得到式(II)的化合物，其中n具有上面
报告的含义；或
c2)通过色谱分离式(VI)的化合物，其中n是0或1，以得到式(II)的化合物和式(VIII)
的化合物
其中n具有上面报告的含义；
和任选地将在步骤c2)中得到的式(VIII)的化合物氧化成式(VII)的对应化合物，其随
后还原成式(VI)的化合物，其中n是0或1，和在色谱分离方法中再处理；
且其中n是1的所有的式(I)、(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)的化合物可以通过
氧化，其中n是0的对应化合物得到。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括在步骤a)中使式(II)的化合物与式(III)
的化合物反应，其中X是-NHSO2Me。
3.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括在步骤a)中使式(II)的化合物与式(III)
的化合物反应，其中X是-NO2，以得到式(IV)的化合物，和在步骤b)中，将(IV)还原成式(V)
的对应氨基衍生物，然后使所述氨基衍生物与甲磺酰卤反应，以得到式(I)的化合物。
4.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括如下反应按照步骤c1)得到的式(II)的化
合物：将式(VI)的化合物氧化成式(VII)的化合物，和将该后一种化合物对映选择性地还原
成式(II)的化合物。
5.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括如下反应按照步骤c2)得到的式(II)的化
合物：通过色谱分离式(VI)的化合物以得到式(II)的化合物和式(VIII)的化合物。
6.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括氧化式(I)的化合物，其中n是0。
7.根据权利要求1-3中的任一项所述的用于制备式(I)的化合物或式(IV)的化合物的
方法，所述方法包括：在有选自DCC、CDI、HATU、HBTU、TBTU、DMTMM、COMU、EDCI的偶联剂存在
下，用或不用HOBt，用或不用有机碱如TEA、DIPEA、NMM、DBU、DBO、吡啶和DMAP，在选自二甲亚
砜、环丁砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、苯、二甲苯、丙酮、异丙基
酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、THF、二烷、2-甲氧基乙醚、乙醚、异丙醚、叔丁基甲醚、乙
酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、氯苯、及其混合物的溶剂中，使式(II)的化合物
与其中Z是-OH的式(III)的化合物反应。
8.根据权利要求1或2所述的方法，用CDI和DBU在乙酸乙酯中实现。
9.根据权利要求1或3所述的方法，用EDCI和DMAP在DMF中实现。
10.根据权利要求1或3所述的方法，其中在步骤b)中(IV)的还原用选自氢、环己二烯、
甲酸铵、甲酸、铁、二氯化锡、锡、氯化镍、镍、氢化铝锂、氢化铝钠、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢
化钾和连二亚硫酸钠的还原剂进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述还原剂选自氢、环己二烯、甲酸铵和甲酸，在
有催化剂存在下进行，所述催化剂选自基于钯、铂或镍的催化剂，或选自炭载钯、炭载硫化
钯、硫酸钡载钯、碳酸钙载钯、炭载铂。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述还原剂是甲酸，在有氨或胺、优选三乙胺存
在下，在选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基
吡咯烷酮、甲苯、苯、二甲苯、THF、二烷、2-甲氧基乙醚、乙醚、异丙醚、叔丁基甲醚、乙酸
乙酯、乙酸异丙酯、乙腈及其混合物的溶剂中进行。
13.根据权利要求10所述的方法，用氢气在活性炭粉末上的5％钯进行，其型号
A103038，在乙酸乙酯中硫化。
14.根据权利要求1或3所述的方法，其中所述(V)与甲磺酰卤的反应在有一种或多种溶
剂和碱存在下进行，所述溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、二烷、2-甲氧基乙醚、乙
醚、异丙醚、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、氯苯及其混合物，所
述碱优选地选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化
锂、碳酸锂、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸氢铯、TEA、DIPEA、NMM、DBO、吡啶和DMAP，且其中在过量
使用吡啶的情况下，可以避免其它溶剂。
15.根据权利要求1或4所述的方法，其中在有氧化剂存在下，在选自水、二甲基甲酰胺、
二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、甲苯、苯、二甲苯、丙酮、异丙基酮、甲基
乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、二氯甲烷、THF、二烷及其混合物的
溶剂中进行(VI)的氧化以得到(VII)，所述氧化剂选自金属氧化物诸如MnO2，超价碘如2-碘
酰基苯甲酸(IBX)或戴斯-马丁过碘烷，基于二甲基亚砜的氧化剂(Swern)如三氧化硫吡啶
复合物。
16.根据权利要求1或4所述的方法，其中(VII)至(II)的对映选择性还原在有预形成的
或原位形成的重金属手性复合物存在下用选自氢的还原剂进行，其中原位形成可以如下发
生：使Ru-、Rh-或Ir-复合物诸如RuCl2(PPh3)3、[Ru(对-伞花烃)Cl2]2、[RhCI2(Cp*)]2或
[IrCI2(Cp*)]2与手性配体诸如SL-...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·法驰，E·鲁特罗，E·费拉里，F·比维蒂，R·布索拉蒂，E·马里亚尼，O·维驰，E·巴佩特，C·文特里希，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT
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