因子XIa抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式I化合物(化学式应在此处插入)和包含一种或多种所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物治疗或预防血栓形成、栓塞、高凝状态或纤维化变化的方法。所述化合物是选择性因子XIa抑制剂或因子XIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术背景因子XIa是参与血液凝固调节的血浆丝氨酸蛋白酶。虽然血液凝固是调节有机体内稳态的必要和重要的部分，但异常凝血也可能具有有害作用。例如，血栓形成是在血管或心腔内形成或存在血块。这种血块可以滞留在血管中，从而阻断循环并诱导心脏病发作或中风。血栓栓塞病症是工业化世界中死亡和残疾的最大原因。血液凝固是控制哺乳动物生存所必需的血流的过程。在血管损伤后开始凝固过程及随后的伤口愈合发生后的凝块溶解，并且可以分为四个阶段。第一阶段，血管收缩或血管紧缩，可导致损伤区域的失血量减少。在下一阶段，凝血酶导致血小板活化，血小板粘附到血管壁损伤部位并形成血小板聚集体。在第三阶段，凝块复合物的形成导致凝血酶大量形成，其通过裂解两个小肽将可溶性纤维蛋白原转化为纤维蛋白。在第四阶段，伤口愈合后，通过内源性纤维蛋白溶解系统的关键酶纤维蛋白溶酶的作用溶解血栓。两种可替换的途径可以导致纤维蛋白凝块的形成，即内在途径和外在途径。这些途径由不同的机制启动，但在后期阶段，它们汇聚得到共同的最终的凝血级联路径。在这个最终的凝血路径中，凝血因子X被活化。活化的因子X负责从在血液中循环的无活性前体凝血酶原形成凝血酶。在没有伤口的血管壁异常的底部上形成血栓是内在途径的结果。作为对组织损伤或伤害作出反应的纤维蛋白凝块形成是外在途径的结果。两种途径都包含相对大量的蛋白质，其被称为凝血因子。内在途径需要凝血因子V、VIII、IX、X、XI和XII以及前激肽释放酶、高分子量激肽原、钙离子和来自血小板的磷脂。因子XIa的活化是凝固活化的两个途径之间的中心交叉点。因子XIa在血液凝固中具有重要作用。当血液暴露于人工表面(例如，在血液透析期间、“体外循环”心血管手术、血管移植物、细菌性败血症)、细胞表面上、细胞受体、细胞碎片、DNA、RNA和细胞外基质时，凝血开始。该过程也被称为接触活化。因子XII的表面吸收导致因子XII分子的构象变化，从而促进对蛋白水解活性因子XII分子(因子25XIIa和因子XIIf)的活化。因子XIIa(或XIIf)具有许多靶蛋白，包括血浆前激肽释放酶和因子XI。活性血浆激肽释放酶进一步活化因子XII，导致接触活化的扩大。或者，丝氨酸蛋白酶脯氨酰羧肽酶可以活化在细胞和基质表面上形成的多蛋白复合物中与高分子量激肽原复合的血浆激肽释放酶(Shariat-Madar等人，Blood，108:192-199(2006))。接触活化是部分地负责调节血栓形成和炎症的表面介导的过程，并且至少部分地由纤维蛋白溶解、补体、激肽原/激肽和其他体液和细胞途径介导(综述，Coleman，R.，“ContactActivationPathway”，HemostasisandThrombosis，pp.103-122，LippincottWilliams&Wilkins(2001)；Schmaier，A.H.，“ContactActivation”，ThrombosisandHemorrhage，pp.105-128(1998))。接触活化系统对5种血栓栓塞性疾病的生物相关性由因子XII缺陷小鼠的表型支持。更具体地，在几种血栓形成模型以及中风模型中保护因子XII缺陷小鼠免于血栓性血管闭塞，并且XII缺陷小鼠的表型与XI缺陷小鼠相同(Renne等人，JExp.Med.，202:271-281(2005)；Kleinschmitz等人，JExp.Med.，203:513-518(2006))。因子XI是因子XIIa的下游，与XII和XI缺陷小鼠的相同表型相结合的事实表明接触活化系统可在体内XI因子活化中起主要作用。血浆激肽释放酶是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原并且存在于血浆中。基因结构类似于因子XI的基因结构。总的来说，血浆激肽释放酶的氨基酸序列与因子XI具有58%的同源性。通过因子XIIa在内部I389-R390键处的蛋白水解活化产生重链(371个氨基酸)和轻链(248个氨基酸)。血浆激肽释放酶的活性位点包含在轻链中。血浆激肽释放酶的轻链与15种蛋白酶抑制剂反应，包括α2巨球蛋白和Cl抑制剂。有趣的是，在高分子量激肽原(HMWK)存在下，肝素显著加速抗凝血酶III对血浆激肽释放酶的抑制。在血液中，大多数血浆激肽释放酶与HMWK复合循环。血浆激肽释放酶裂解HMWK以释放缓激肽。缓激肽释放导致血管通透性和血管扩张的增加(综述，Coleman，R.，“ContactActivationPathway”，HemostasisandThrombosis，pp.103-122，LippincottWilliams&Wilkins(2001)；SchmaierA.H.，“ContactActivation”，ThrombosisandHemorrhage，pp.105-128(1998))。在C1酯酶抑制剂上呈现遗传缺陷的患者患有遗传性血管水肿(HAE)，其是导致在包括手、脚、脸、咽喉、生殖器和胃肠道在内的整个身体内间歇性肿胀的终身疾病。由急性发作引起的水疱的分析已经显示含有高水平的血浆激肽释放酶，并且用基于蛋白质的可逆血浆激肽释放酶抑制剂Ecallantide(Kalbitor)治疗，其已被FDA批准用于治疗HAE的急性发作(Schneider，L等人，J.AllergyClin.Immunol.，120：p.416(2007))。此外，血浆激肽释放酶-激肽系统在诊断为晚期糖尿病性黄斑水肿(DME)的患者中异常丰富。最近的出版物已经显示血浆激肽释放酶有助于糖尿病啮齿动物模型中观察到的视网膜血管渗漏和功能障碍(A.Clermont等人，Diabetes，60:1590(2011))，并且用小分子血浆激肽释放酶抑制剂治疗改善了观察到的视网膜血管通透性和其他与视网膜血流量相关的异常。因子XIa抑制剂化合物描述于WO2014160592、WO2013022814、WO2013022814、WO2013022818、WO2013055984、WO2013056034、WO2013056060、WO2013118805、WO2013093484、WO2002042273、WO2002037937、WO2002060894、WO2003015715、WO2004002405、US20040180855、WO2004080971、WO2004094372、US20050228000、US20050282805、WO2005123680、US20090036438、US20120088758、US20060074103、WO2006062972、WO2006076246、US20060154915、US20090062287、US20060183771、WO2007070818、WO2007070816、WO2007070826、WO2008076805、WO2008157162、WO2009114677、WO2011100402和WO2011100401中专利技术概述本专利技术涉及式I化合物：或其药学上可接受的盐。式I化合物是选择性因子XIa抑制剂或因子XIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂，因此可用于治疗、抑制或改善可受益于因子XIa或血浆激肽释放酶抑制的一种或多种疾病本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物其中R1为芳基、杂芳基、C3‑6环烷基或杂烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、R4，OR4、(C=O)R4、(C=O)OR4、NR4R5、(C1‑3烷基)NR4R5、NH(C=O)R4、NH(C=O)OR4、C(NH)NR4R5、C3‑6环烷基和杂芳基(其任选被卤素、氰基、(C=O)NR4R5或R4取代)的取代基取代；R2为氢、羟基或CH(R2a)(R2b)；R2a为C1‑6烷基、芳基、杂芳基、C3‑6环烷基或杂烷基，其中所述烷基任选被1至3个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代，并且其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、R4和OR4的取代基取代；R2b为氢或C1‑6烷基，其任选被1至3个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；R3为芳基、杂芳基、C3‑10环烷基或杂烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、R4、OR4、(C=O)R4、(C=O)OR4、NR4R5、NH(C=O)R4、NH(C=O)OR4、C(NH)NR4R5和杂芳基的取代基取代；R4为氢或C1‑6烷基，其任选被1至3个独立地选自卤素和羟基的基团取代；R5为氢或C1‑6烷基，其任选被1至3个独立地选自卤素和羟基的基团取代；R6为氢、氰基、卤素、R4或OR4；R7为氢、氰基、卤素、R4或OR4；或其药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.28 US 62/0036931.下式的化合物其中R1为芳基、杂芳基、C3-6环烷基或杂烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、R4，OR4、(C=O)R4、(C=O)OR4、NR4R5、(C1-3烷基)NR4R5、NH(C=O)R4、NH(C=O)OR4、C(NH)NR4R5、C3-6环烷基和杂芳基(其任选被卤素、氰基、(C=O)NR4R5或R4取代)的取代基取代；R2为氢、羟基或CH(R2a)(R2b)；R2a为C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基或杂烷基，其中所述烷基任选被1至3个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代，并且其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、R4和OR4的取代基取代；R2b为氢或C1-6烷基，其任选被1至3个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代；R3为芳基、杂芳基、C3-10环烷基或杂烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、R4、OR4、(C=O)R4、(C=O)OR4、NR4R5、NH(C=O)R4、NH(C=O)OR4、C(NH)NR4R5和杂芳基的取代基取代；R4为氢或C1-6烷基，其任选被1至3个独立地选自卤素和羟基的基团取代；R5为氢或C1-6烷基，其任选被1至3个独立地选自卤素和羟基的基团取代；R6为氢、氰基、卤素、R4或OR4；R7为氢、氰基、卤素、R4或OR4；或其药学上可接受的盐。2.下式的权利要求1的化合物：其中R1为芳基、杂芳基、C3-6环烷基或杂烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、R4、OR4、(C=O)R4、(C=O)OR4、NR4R5、(C1-3烷基)NR4R5、NH(C=O)R4、NH(C=O)OR4、C(NH)NR4R5、C3-6环烷基和杂芳基(其任选被R4取代)的取代基取代；R2a为C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-6环烷基或杂烷基，其中所述烷基任选被1至3个独立地选自卤素、羟基和氰基的取代基取代，并且其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、氧代、R4和OR4的取代基取代；R2b为氢或C1-6烷基，其任选被1至3个独立地选自卤素、羟...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘卫国，SD埃蒙森，郭竹艳，E默茨，AK奥加瓦，苏崇修，孙万莺，LL布罗库尼尔，A阿利，邝荣泽，H吴，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US