杂环化合物制造技术

提供了具有肠肽酶抑制作用的稠合的杂环化合物和所述化合物作为用于治疗或预防肥胖、糖尿病等的药物的用途。具体而言，提供了由下述式(I)表示的化合物(其中每个符号如本文所定义)或其盐，以及所述化合物作为用于治疗或预防肥胖、糖尿病等的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求基于日本专利申请号2014-25944(2014年2月13日提交)的优先权，其内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及具有肠肽酶抑制作用并可用于治疗或预防肥胖、糖尿病等的杂环化合物，以及包含其的药物。(专利技术背景)肠肽酶是一种将胰蛋白酶原(其在餐后从胰腺分泌)转化成胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶。处于被肠肽酶活化的状态的胰蛋白酶然后活化蛋白酶前体，诸如糜蛋白酶原、羧肽酶原和弹性蛋白酶原。这些活性形式的蛋白酶将膳食蛋白质降解为氨基酸单元，并且所得氨基酸从小肠吸收。因此，肠肽酶抑制剂能够抑制蛋白质降解和吸收且可用作肥胖的治疗药物。杂环化合物的实例包括下述的：(1)具有胰蛋白酶抑制作用并可用于治疗或预防肾疾病和涉及胰蛋白酶的疾病的化合物，所述化合物由下式所表示：[化学式1]其中环A表示[化学式2]R1表示H、卤素、低级烷基，或OH；R2表示H、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳族杂环、任选取代的非芳族杂环、-C(O)-低级亚烷基-任选取代的芳基、或任选取代的低级烷基；L1表示-Y1-低级亚烷基-Y2-或-C(O)-N(R6)-；Y1表示键或-C(O)-；Y2表示键、-N(R6)-，或-C(O)-N(R6)-；L2表示-(任选被CO2H等取代的低级亚烷基)-、-Y3-环己烷二基-Y4-，或-Y3-亚苯基-Y4-，或L2可以与R2一起形成任选取代的环状氨基；Y3表示键或低级亚烷基；Y4表示键、低级亚烷基，或-C(O)-；R3表示H、任选被卤素取代的低级烷基、卤素、OH、-O-低级烷基、环烷基、芳基，等；R4表示任选被卤素取代的低级烷基、卤素、OH、-O-低级烷基、环烷基、芳基，等；R5和R6各自表示H或低级烷基；X1、X2和X3各自表示CH或N，条件是X1、X2和X3中的至少一个是N；m表示0-4的整数；p表示0-3的整数；和q表示0-4的整数(专利文献1)。(2)具有丝氨酸蛋白酶抑制作用并可用于治疗或预防肥胖、高脂血症、糖尿病、糖尿病并发症和代谢综合征的化合物，所述化合物由下式所表示：[化学式3]其中R1、R2、R3和R4各自表示H等；HetAr表示任选取代的杂芳环；X表示任选取代的低级亚烷基等；Y表示羰基等；A表示[化学式4]等；和R6和R7各自表示H、任选取代的低级烷基，等(专利文献2)。(3)具有丝氨酸蛋白酶抑制作用并可用于治疗或预防肥胖、高脂血症、糖尿病、糖尿病并发症和代谢综合征的化合物，所述化合物由下式所表示：[化学式5]其中D表示苯环、萘环，或吡啶环；Het表示杂环；R1表示H等；R2表示硝基、低级烷基等；X表示任选取代的低级亚烷基；Z表示-N(R3)-(其中R3表示H、任选取代的低级烷基、任选取代的低级环烷基，等)；Y表示单键或-(CH2)p-C(R4a)(R4b)-(CH2)q-(其中R4a和R4b各自表示H、低级烷基、或芳烷基，且p和q各自表示0-5的整数)；和A表示-CO2R6(其中R6表示H或低级烷基)或[化学式6](其中Q表示任选取代的低级亚烷基，和R7表示H或低级烷基)(专利文献3)。(4)具有肠肽酶抑制作用并可用于治疗或预防肥胖和与异常脂肪代谢有关的疾病的化合物，所述化合物由下式所表示：[化学式7]其中B表示硼；W表示含氮的官能团([化学式8])；X表示连接基(CX1X2)p；Y和Z各自表示OH、OR(其中R表示烷基)、同素环、杂环，等；R1表示氨基酰基、酰基，等；和R2表示H、烷基、或OR(其中R表示H或烷基)(专利文献4)。(5)具有丝氨酸蛋白酶抑制作用并可用于治疗或预防肥胖、糖尿病等的化合物，所述化合物由下式所表示：[化学式9]其中R1和R2各自表示烷基等；和X表示-OR3、-NR4R5，等(专利文献5)。[引文列表][专利文献]PTL 1：WO2013/039187PTL 2：WO2011/071048PTL 3：WO2012/169579PTL 4：WO2009/071601PTL 5：WO2013/187533专利技术概述技术问题本专利技术的一个目的是提供一种具有优良的肠肽酶抑制作用并可用于治疗或预防肥胖、糖尿病等的杂环化合物，以及包含其的药物。问题的解决方案为了实现该目的，本专利技术人已经进行了大量研究并随后通过发现由下面的式(I)表示的化合物具有优良的肠肽酶抑制作用而完成了本专利技术。因此，本专利技术如下所述：[1]式(I)表示的化合物：[化学式10]其中环A表示任选进一步取代的苯环；和L1和L2各自独立表示键或任选取代的线性C1-3亚烷基，或其盐(在下文中有时被称为化合物(I))。[2]根据上述[1]所述的化合物或其盐，其中环A表示任选被选自以下的1-3个取代基进一步取代的苯环(1)任选被选自以下的1-3个取代基取代的C1-6烷基(i)羧基，(ii)任选被选自以下的1-3个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基:羧基；C1-6烷基磺酰基；氨基甲酰基；和磺基，和(iii)任选被羧基(一个或多个)取代的3-至14-元非芳族杂环基羰基，(2)任选被选自以下的1-3个取代基取代的3-至14-元非芳族杂环基(i)任选被选自以下的1-3个取代基取代的C1-6烷基-羰基：羧基；和任选被1-3个羧基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，和(ii)任选被1-3个羧基取代的C1-6烷基，(3)任选被1-3个C1-6烷基取代的C3-10环烷基，和(4)C6-14芳基。[3]根据上述[1]或[2]所述的化合物或其盐，其中L1和L2各自独立表示键或线性C1-3亚烷基。[4]根据上述[1]所述的化合物或其盐，其中环A表示任选被选自以下的1-3个取代基进一步取代的苯环(1)任选被选自以下的1-3个取代基取代的C1-6烷基(i)羧基，(ii)任选被选自以下的1-3个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基:羧基；C1-6烷基磺酰基；氨基甲酰基；和磺基，和(iii)任选被羧基(一个或多个)取代的3-至14-元非芳族杂环基羰基，(2)任选被选自以下的1-3个取代基取代的3-至14-元非芳族杂环基(i)任选被选自以下的1-3个取代基取代的C1-6烷基-羰基：羧基；和任选被1-3个羧基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，(ii)任选被1-3个羧基取代的C1-6烷基，(3)任选被1-3个C1-6烷基取代的C3-10环烷基，和(4)C6-14芳基，和L1和L2各自独立表示键或线性C1-3亚烷基。[5](5R)-3-(3-((4-甲脒氨基苯甲酰基)氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸或其盐。[6](5S)-3-(3-((4-甲脒氨基苯甲酰基)氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸或其盐。[7]2,2'-(3-(3-((4-甲脒氨基苯甲酰基)氧基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)二乙酸或其盐。[8]药物，其包含上述[1]的化合物或其盐。[9]上述[8]的药物，其是肠肽酶抑制剂。[10]上述[8]的药物，其是用于预防或治疗肥胖的药剂。[11]上述[8]的药物，其是用于预防或治疗糖尿病的药剂。[12]用于预防或治疗哺乳动物中的肥胖的方法，其包括给哺乳动物施用有效量的根据上述[1]所述的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)表示的化合物或其盐：其中环A表示任选进一步取代的苯环；和L1和L2各自独立表示键或任选取代的线性C1‑3亚烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.13 JP 2014-0259441.式(I)表示的化合物或其盐：其中环A表示任选进一步取代的苯环；和L1和L2各自独立表示键或任选取代的线性C1-3亚烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中环A表示任选进一步被选自以下的1-3个取代基取代的苯环：(1)任选被选自以下的1-3个取代基取代的C1-6烷基：(i)羧基，(ii)任选被选自以下的1-3个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基:羧基；C1-6烷基磺酰基；氨基甲酰基；和磺基，和(iii)任选被羧基取代的3-至14-元非芳族杂环基羰基，(2)任选被选自以下的1-3个取代基取代的3-至14-元非芳族杂环基：(i)任选被选自以下的1-3个取代基取代的C1-6烷基-羰基：羧基；和任选被1-3个羧基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，和(ii)任选被1-3个羧基取代的C1-6烷基，(3)任选被1-3个C1-6烷基取代的C3-10环烷基，和(4)C6-14芳基。3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中L1和L2各自独立表示键或线性C1-3亚烷基。4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中环A表示任选被选自以下的1-3个取代基进一步取代的苯环：(1)任选被选自以下的1-3个取代基取代的C1-6烷基：(i)羧基，(ii)任选被选自以下的1-3个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基:羧基；C1-6烷基磺酰基；氨基甲酰基；和磺基，和(iii)任选被羧基取代的3-至14-元非芳族杂环基羰基，(2)任选被选自以下的1-3个取代基取代的3-至14-元非芳族杂环基：(i)任选被选自以下的1-3个取代基取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：池田善一，佐佐木实，掛川佳子，菊地史朗，西川洋一，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP