本发明专利技术涉及一种2-氨基噻吩衍生物的简便合成方法。该方法是以一氯丙酮、烷基/芳基哌嗪在无机碱作用下缩合而成哌嗪衍生物II，哌嗪衍生物II再与对4-氯苯甲酰基乙腈、硫磺混合，滴加有机胺，保温反应，经两步反应得到2-氨基-3-（4-氯）苯甲酰基-4-（N-烷基/芳基哌嗪-N′-）甲基噻吩。本发明专利技术所用原料易得，操作简单，合成步骤简便、环境友好，而且产品选择性高、收率高、纯度高，适于工业化应用。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及。该方法是以一氯丙酮、烷基/芳基哌嗪在无机碱作用下缩合而成哌嗪衍生物II，哌嗪衍生物II再与对4-氯苯甲酰基乙腈、硫磺混合，滴加有机胺，保温反应，经两步反应得到2-氨基-3-（4-氯）苯甲酰基-4-（N-烷基/芳基哌嗪-N′-）甲基噻吩。本专利技术所用原料易得，操作简单，合成步骤简便、环境友好，而且产品选择性高、收率高、纯度高，适于工业化应用。【专利说明】
本专利技术涉及，属于医药生物化工
。技术背景细胞外的嘌呤和嘧啶是重要的信号分子，它们能通过细胞膜上的受体发挥生物学作用，这些受体主要分为Pl和P2两大家族，Pl受体家族(又称腺苷受体)有Al、A2a、A2b、和A3这四种亚型。Al腺苷受体别构增进剂2-氨基-3- (4-氯)苯甲酰基-4- (N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩，能够用于治疗由Al腺苷受体介导的病症。CN200980116511.7中提到Al腺苷受体别构增进剂是通过稳定化腺苷Al受体-G-蛋白复合物的高亲和性状态而表现出增强腺苷Al受体功能的一类化合物，这种性质可以通过激动剂与腺苷Al受体的放射性配体结合的增加来测量。增加激动剂结合的增强剂可以通过加速激动剂与受体的结合或通过延迟“受体-配体”复合物的解离来实现这一点，因此，必须结合到与激动剂识别位点不同的位点上。该推断的位点被称为别构位点，并推测与该位点结合并增强激动剂效应的化合物被称为“别构增强剂”。Al腺苷受体别构增进剂用于治疗疼痛，特别是慢性疼痛，例如神经性疼痛和炎性疼痛、心脏疾病或障碍，例如心律失常、阵发性室上性心动过速、心绞痛、心肌梗塞和中风、神经病学疾病或损伤、睡眠障碍、癫痫和抑郁症。关于该Al腺苷受体别构增强剂2-氨基-3- (4-氯)苯甲酰基-4- (N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的合成方法，文献The Journal of Organic Chemistry, 2008.Vol.51.N0.18提供了一种反应路线:【权利要求】1.一种2-氨基-3- (4-氯)苯甲酰基-4- (N-烷基/芳基哌嗪-N' _)甲基噻吩的简便合成方法，包括以下步骤: (1)在30-40°C温度范围内、无机碱存在的条件下，将一氯丙酮滴加到取代哌嗪中，反应温度30-70°C条件下，使一氯丙酮与取代哌嗪缩合反应生成哌嗪衍生物II ;2.如权利要求1所述的2-氨基-3-(4-氯)苯甲酰基-4-(N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的简便合成方法，其特征在于所述取代哌嗪选自甲基哌嗪、乙基哌嗪、正丙基哌嗪、异丙基哌嗪、正辛基哌嗪、苄基哌嗪或1_(噻吩-3-甲基)哌嗪。3.如权利要求1所述的2-氨基-3-(4-氯)苯甲酰基-4-(N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的简便合成方法，其特征在于所述无机碱为无水碳酸钾或无水碳酸钠。4.如权利要求1所述的2-氨基-3-(4-氯)苯甲酰基-4-(N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的简便合成方法，其特征在于所述一氯丙酮与取代哌嗪的摩尔比为1.0~1.2:1，无机碱与取代哌嗪的摩尔比为1.2~1.4:1。5.如权利要求1所述的2-氨基-3-(4-氯)苯甲酰基-4-(N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的简便合成方法，其特征在于滴加一氯丙酮的温度范围为30-40°C，反应温度为30-700C，优选反应温度为30-45°C。6.如权利要求1所述的2-氨基-3-(4-氯)苯甲酰基-4-(N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的简便合成方法，其特征在于所述哌嗪衍生物II与4-氯苯甲酰基乙腈的摩尔比为 1.0 ~1.2:1。7.如权利要求1所述的2-氨基-3-(4-氯)苯甲酰基-4-(N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的简便合成方法，其特征在于加入硫磺粉的温度为25-40°C，滴加有机胺的温度为35-40°C，保温反应温度为35-65°C。8.如权利要求1所述的2-氨基-3-(4-氯)苯甲酰基-4-(N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的简便合成方法，其特征在于所述有机胺为三乙胺、二乙胺、吡啶、吗啉或哌啶。9.如权利要求1所述的2-氨基-3-(4-氯)苯甲酰基-4-(N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的简便合成方法，其特征在于所述有机溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)、N，N- 二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或其混合物。10.如权利要求1所述的2-氨基-3-(4-氯)苯甲酰基-4-(N-烷基/芳基哌嗪-N'-)甲基噻吩的简便合成方法，其特征在于步骤(1)得到的产物进行后处理方法为:50-55°C减压回收溶剂至有料析出，析出物哌嗪衍生物II，降温至室温，分别加入纯水、乙酸乙酯萃取洗涤除盐；水相再用乙酸乙酯洗涤3次，每次50ml。合并乙酸乙酯层，用水洗乙酸乙酯层，再用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，浓缩，得中间物产品哌嗪衍生物II ； 步骤(2)得到的产物进行后处理方法为:将反应液加入到冰水中，析出产品，过滤，滤饼用冰水打浆洗涤，得产品，即式I的目标产物。【文档编号】C07D333/36GK103739588SQ201410005123【公开日】2014年4月23日 申请日期:2014年1月4日 优先权日:2014年1月4日 【专利技术者】戚聿新, 李新发, 鞠立柱, 张明峰 申请人:新发药业有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种2?氨基?3?（4?氯）苯甲酰基?4?（N?烷基/芳基哌嗪?N′?）甲基噻吩的简便合成方法，包括以下步骤：（1）在30?40℃温度范围内、无机碱存在的条件下，将一氯丙酮滴加到取代哌嗪中，反应温度30?70℃条件下，使一氯丙酮与取代哌嗪缩合反应生成哌嗪衍生物Ⅱ;式II中，R为甲基、乙基、丙基、正辛基、苄基或芳基；（2）按摩尔比为1.0～1.2:1取哌嗪衍生物Ⅱ、对4?氯苯甲酰基乙腈，与有机溶剂、硫磺混合，滴加有机胺，保温25?65℃反应生成式I的目标产物2?氨基?3?（4?氯）苯甲酰基?4?（N?烷基/芳基哌嗪?N′?）甲基噻吩：式I中R与式II中R同义。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，李新发，鞠立柱，张明峰，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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