一种（3aS,6aR）?1,3?二苄基四氢?4H?噻吩并[3,4?d]咪唑?2,4?（1H）?二酮的合成方法，以（S）?环氧氯丙烷为起始原料，包括步骤如下：（1）将（S）?环氧氯丙烷在溶剂I中，先与氰化钠或氰化钾进行取代反应，再加入硫代乙酸盐进行开环反应得到羟基化合物，在碱存在下再加入磺酰氯进行酯化反应，得到（S）?3?对甲苯磺酰氧基?4?乙酰巯基正丁腈（Ⅱ）；所述溶剂I为四氢呋喃、N,N?二甲基甲酰胺或N,N?二甲基乙酰胺；所述硫代乙酸盐为硫代乙酸钠或硫代乙酸钾；所述磺酰氯为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯和甲基磺酰氯。（2）将（S）?3?对甲苯磺酰氧基?4?乙酰巯基正丁腈（Ⅱ）在溶剂II中，和苄胺进行取代反应，制得（R）?3?苄基氨基?4?乙酰巯基正丁腈（Ⅲ），所述溶剂II为四氢呋喃、2?甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷、N,N?二甲基甲酰胺或N,N?二甲基乙酰胺；（3）将（R）?3?苄基氨基?4?乙酰巯基正丁腈（Ⅲ）在溶剂III中、酸性脱保护试剂存在下加热回流，制得（R）?β?苄基氨基?γ?硫代丁内酯（Ⅳ），所述的溶剂III为二氯乙烷、四氯化碳或二氯甲烷；所述的酸性脱保护试剂为盐酸、硫酸或磷酸；（4）将（R）?β?苄基氨基?γ?硫代丁内酯（Ⅳ）于溶剂IV中，加入过氧化苯甲酰，加热至70?90℃，再加入卤代试剂，回流反应，得到α?卤代?（R）?β?苄基氨基?γ?硫代丁内酯；所述的溶剂IV为二氯乙烷、四氯化碳或苯;所述的卤代试剂为N?氯代丁二酰亚胺、N?溴代丁二酰亚胺、三聚氯氰或1,3?二溴?5,5?二甲基海因；（5）将α?卤代?（R）?β?苄基氨基?γ?硫代丁内酯于溶剂II中，加入苄胺于30℃进行取代反应，制得α（R，S），β（R）?二苄基氨基?γ?硫代丁内酯；步骤（5）中所述溶剂II与步骤（2）中的溶剂II相同；（6）将α（R，S），β（R）?二苄基氨基?γ?硫代丁内酯于溶剂IV中，滴加固体光气和溶剂IV，调节pH为10?12，0℃反应，制得（3aS,6aR）,(3aR,6aR)?1,3?二苄基?四氢?4H?噻吩并[3,4?d]咪唑?2,4?（1H）?二酮(Ⅴ)，所述溶剂IV与步骤（4）中的溶剂IV相同；（7）将制得的（3aS,6aR）,(3aR,6aR)?1,3?二苄基?四氢?4H?噻吩并[3,4?d]咪唑?2,4?（1H）?二酮(Ⅴ)粗品，溶于溶剂V中，于搅拌条件下加热进行重排反应，回流反应3?5小时；反应物后处理，得（3aS,6aR）?1,3?二苄基?四氢?4H?噻吩并[3,4?d]咪唑?2,4?（1H）?二酮（Ⅰ）结晶粉末。
【技术实现步骤摘要】
,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法【专利摘要】本专利技术涉及一种,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法。该方法包括：以（S）-环氧氯丙烷为起始原料，先氰基化、再加入硫代乙酸盐开环、磺酰氯酯化，制得（S）-3-对甲苯磺酰氧基-4-乙酰巯基正丁腈，再和苄胺取代反应，制得（R）-3-苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈；继续脱保护、成环制得（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯，最后经卤代、苄胺取代和酰胺化，再加热重排得到,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并咪唑-2,4-（1H）-二酮。本专利技术原料价廉易得，反应条件易于操作；各步反应选择性高，产品成本低，适于工业化生产。【专利说明】(3aS, 6aR) -1, 3- 二韦基四氧 _4H-嚷吩并味唑-2, 4- (1H)-二酮的制备方法
本专利技术涉及一种生物素H中间体(3aS, 6aR) _1，3- 二苄基-四氢_4H_噻吩并咪唑-2，4- (IH)-二酮的制备方法，属于维生素中间体合成
。
技术介绍
(3&5，6&10-1，3-二苄基四氢-4!1-噻吩并咪唑 _2，4_ (IH)-二酮(以下简称化合物I )是合成D-生物素(D-Biotin，又名维生素H)的关键中间体，其的结构如下式I所示:【权利要求】1.一种(3aS，6aR)-l，3-二苄基四氢-4H-噻吩并咪唑-2，4- (IH)-二酮的合成方法，以(S)-环氧氯丙烷为起始原料，包括步骤如下: (1)将(S)-环氧氯丙烷在溶剂I中，先与氰化钠或氰化钾进行取代反应，再加入硫代乙酸盐进行开环反应得到羟基化合物，在碱存在下再加入磺酰氯进行酯化反应，得到(S)-3-对甲苯磺酰氧基-4-乙酰巯基正丁腈(II); 所述溶剂I为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺； 所述硫代乙酸盐为硫代乙酸钠或硫代乙酸钾； 所述磺酰氯为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯和甲基磺酰氯。 (2)将(S)-3-对甲苯磺酰氧基-4-乙酰巯基正丁腈(II)在溶剂II中，和苄胺进行取代反应，制得(R) -3-苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈(III)， 所述溶剂II为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷、N，N-二甲基甲酰胺或N, N- 二甲基乙酰胺； (3)将(R)-3-苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈(III)在溶剂III中、酸性脱保护试剂存在下加热回流，制得(R) _ β _苄基氨基-硫代丁内酯(IV)， 所述的溶剂III为二氯乙烷、四氯化碳或二氯甲烷； 所述的酸性脱保护试剂为盐酸、硫酸或磷酸； (4)将(R)-13-苄基氨基-Y-硫代丁内酯(IV)于溶剂IV中，加入过氧化苯甲酰，加热至70_90°C,再加入卤代试剂，回流反应,得到α -卤代-(R)-β -苄基氨基-Y -硫代丁内酷； 所述的溶剂IV为二氯乙烷、四氯化碳或苯； 所述的卤代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、三聚氯氰或1，3- 二溴-5，5-二甲基海因； (5)将α-卤代-(R)苄基氨基-Y-硫代丁内酯于溶剂II中，加入苄胺于30°C进行取代反应，制得a (R, S), β (R)-二苄基氨基-Y-硫代丁内酯； 步骤(5)中所述溶剂II与步骤(2)中的溶剂II相同； (6)将a(R,S), β (R)-二苄基氨基-Y-硫代丁内酯于溶剂IV中，滴加固体光气和溶剂 IV，调节 pH 为 10-12，(TC 反应，制得(3aS，6aR), (3aR, 6aR)-1, 3- 二苄基-四氢-4H-噻吩并咪唑-2，4- (IH)-二酮(V )，所述溶剂IV与步骤(4)中的溶剂IV相同； (7)将制得的(3aS，6aR)，(3aR,6aR) _1，3_ 二苄基-四氢-4H-噻吩并咪唑-2，4- (IH)-二酮(V)粗品，溶于溶剂V中，于搅拌条件下加热进行重排反应，回流反应3-5小时； 反应物后处理，得(3aS，6aR) _1，3_ 二苄基-四氢-4H-噻吩并咪唑-2，4- (1H) - 二酮(I )结晶粉末。2.如权利要求1所述的(3aS,6aR) _1，3- 二苄基-四氢-4H-噻吩并咪唑-2，4- (IH)-二酮的合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、三乙胺或吡啶。3.如权利要求1所述的(3aS,6aR) _1，3- 二苄基-四氢-4H-噻吩并咪唑-2，4- (IH) - 二酮的合成方法，其特征在于步骤(1)中，(S)-环氧氯丙烷和所述氰化钠或氰化钾、硫代乙酸盐、磺酰氯的摩尔比为1: (1.0-1.5):(1.0-1.5): (1.0-1.8)。4.如权利要求1所述的(3aS,6aR) _1，3- 二苄基-四氢-4H-噻吩并咪唑-2，4- (1H) - 二酮的合成方法，其特征在于步骤(1)中的反应温度:(S)-环氧氯丙烷和氰化钠的反应温度为-10~35°C，优选0-10°C，反应时间为0.5~24小时； 加入硫代乙酸钠的反应温度为-10~25°C，优选0-10°C ； 羟基和磺酰氯的磺酰化保护反应的温度为-10~25°C，优选-5-15°C。5.如权利要求1所述的(3aS,6aR) _1，3- 二苄基-四氢-4H-噻吩并咪唑-2，4- (IH)-二酮的合成方法，其特征在于步骤(2)中，所述(S)-3-对甲苯磺酰氧基-4-乙酰巯基正丁腈(II )与苄胺的摩尔比为1:2.0-2.5。6.如权利要求1所述的(3aS,6aR) _1，3- 二苄基-四氢-4H-噻吩并咪唑-2，4- (IH)-二酮的合成方法，其特征在于步骤(2)中，反应温度为零下10°C至溶剂II的回流温度，反应时间为0.5~12小时。7.如权利要求1所述的(3aS,6aR) _1，3- 二苄基-四氢-4H-噻吩并咪唑-2，4- (IH)-二酮的合成方法，其特征在于步骤(3)中，所述的酸性脱保护试剂盐酸、硫酸或磷酸，质量浓度为10-50% ;优选质量浓度20-35%的稀硫酸或质量浓度10-20%的盐酸。8.如权利要求1 所述的(3aS,6aR) _1，3- 二苄基-四氢-4H-噻吩并咪唑-2，4- (IH)-二酮的合成方法，其特征在于步骤(3)中，所述反应温度为50~100°C，反应时间为I~6小时。9.如权利要求1所述的(3aS,6aR) _1，3- 二苄基-四氢-4H-噻吩并咪唑-2，4- (IH)-二酮的合成方法，其特征在于步骤(4)中，(R)-β-苄基氨基-Y-硫代丁内酯(IV)和卤化试剂、苄胺的摩尔比为1:1.0-1.2:1.0-1.5 ;反应温度为-10~100。。，反应时间为0.5~12小时。10.如权利要求1所述的(3aS,6aR) _1，3- 二苄基-四氢-4H-噻吩并咪唑-2，4- (IH) - 二酮的合成方法，其特征在于步骤(7)中，所述溶剂V为N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺或二甲亚砜；反应温度为100°C~溶剂V的回流温度；优选反应温度为 120-125°C。【文档编号】C07D495/04GK103724358SQ201410本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种（3aS,6aR）?1,3?二苄基四氢?4H?噻吩并[3,4?d]咪唑?2,4?（1H）?二酮的合成方法，以（S）?环氧氯丙烷为起始原料，包括步骤如下：（1）将（S）?环氧氯丙烷在溶剂I中，先与氰化钠或氰化钾进行取代反应，再加入硫代乙酸盐进行开环反应得到羟基化合物，在碱存在下再加入磺酰氯进行酯化反应，得到（S）?3?对甲苯磺酰氧基?4?乙酰巯基正丁腈（Ⅱ）；所述溶剂I为四氢呋喃、N,N?二甲基甲酰胺或N,N?二甲基乙酰胺；所述硫代乙酸盐为硫代乙酸钠或硫代乙酸钾；所述磺酰氯为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯和甲基磺酰氯。（2）将（S）?3?对甲苯磺酰氧基?4?乙酰巯基正丁腈（Ⅱ）在溶剂II中，和苄胺进行取代反应，制得（R）?3?苄基氨基?4?乙酰巯基正丁腈（Ⅲ），所述溶剂II为四氢呋喃、2?甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷、N,N?二甲基甲酰胺或N,N?二甲基乙酰胺；（3）将（R）?3?苄基氨基?4?乙酰巯基正丁腈（Ⅲ）在溶剂III中、酸性脱保护试剂存在下加热回流，制得（R）?β?苄基氨基?γ?硫代丁内酯（Ⅳ），所述的溶剂III为二氯乙烷、四氯化碳或二氯甲烷；所述的酸性脱保护试剂为盐酸、硫酸或磷酸；（4）将（R）?β?苄基氨基?γ?硫代丁内酯（Ⅳ）于溶剂IV中，加入过氧化苯甲酰，加热至70?90℃，再加入卤代试剂，回流反应，得到α?卤代?（R）?β?苄基氨基?γ?硫代丁内酯；所述的溶剂IV为二氯乙烷、四氯化碳或苯;所述的卤代试剂为N?氯代丁二酰亚胺、N?溴代丁二酰亚胺、三聚氯氰或1,3?二溴?5,5?二甲基海因；（5）将α?卤代?（R）?β?苄基氨基?γ?硫代丁内酯于溶剂II中，加入苄胺于30℃进行取代反应，制得α（R，S），β（R）?二苄基氨基?γ?硫代丁内酯；步骤（5）中所述溶剂II与步骤（2）中的溶剂II相同；（6）将α（R，S），β（R）?二苄基氨基?γ?硫代丁内酯于溶剂IV中，滴加固体光气和溶剂IV，调节pH为10?12，0℃反应，制得（3aS,6aR）,(3aR,6aR)?1,3?二苄基?四氢?4H?噻吩并[3,4?d]咪唑?2,4?（1H）?二酮(Ⅴ)，所述溶剂IV与步骤（4）中的溶剂IV相同；（7）将制得的（3aS,6aR）,(3aR,6aR)?1,3?二苄基?四氢?4H?噻吩并[3,4?d]咪唑?2,4?（1H）?二酮(Ⅴ)粗品，溶于溶剂V中，于搅拌条件下加热进行重排反应，回流反应3?5小时；反应物后处理，得（3aS,6aR）?1,3?二苄基?四氢?4H?噻吩并[3,4?d]咪唑?2,4?（1H）?二酮（Ⅰ）结晶粉末。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，陈军，鞠立柱，李新发，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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