本发明专利技术属于医药领域，特别是属于医药的制备领域，更为具体的说是涉及一种特异性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂N,N-二烯丙基-(1R,2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法。针对目前N,N-二烯丙基-(1R,2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐无法在制药领域工业化生产的难题，提供了一种N,N-二烯丙基-(1R,2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法，所述的制备方法是以环丙烷内脂中间体为基础，通过开环、磺化、叠氮、还原、成盐一系列反应得到N,N-二烯丙基-(1R,2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐的方法。
【技术实现步骤摘要】
,n-二烯丙基-(1r, 2r)-2-胺甲基-1-(2-噻吩)环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法
本专利技术属于医药领域，特别是属于医药的制备领域，更为具体的说是涉及一种特异性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，-二烯丙基-(IR，2R)-2-胺甲基-1- (2-噻吩)环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法。
技术介绍
抑郁症是一种常见的精神疾病，随着社会压力的增大，专家预测20年后抑郁症将成为全球第二大疾病。抑郁与脑内各种神经递质，如去甲肾上腺素(E)、多巴胺和5-羟色胺(5-HT)的失衡有关。目前临床常用的抗抑郁药有三环类抗抑郁剂(TCA)，但由于其对于E和5-HT没有选择性，因此药品的副作用明显。由法国的Pierre Fabre公司研制开发的米那普仑(Milnacipran)是特异性5_轻色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(E)再摄取抑制剂(SRI)，于1996年12月作为抗抑郁药获准上市，药名Ixel。在2009年I月，美国食品和药物管理局(FDA)批准米那普仑用于治疗纤维肌痛，药名Savella。, - 二烯丙基- (IR，2R)-2-胺甲基_1_(2_噻吩)环丙烷酰胺盐酸盐是一种新型的特异性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，它比米那普仑活性更高，选择性更好，副作用更小，因此引起科学家们的密切关注。目前常用的合成方法是从关键中间体环丙烷内脂出发，以，-二甲基甲酰胺为溶剂，用肽酰亚胺钾在一密封体系内接近回流状态下反应过夜后开环得到酸，在二氯亚砜和二烯丙胺作用下转化成酰胺，后用水合肼去保护、成盐后得到最终目标化合物。权利要求1., -二烯丙基-(IR, 2R)_2_胺甲基-1- (2-噻吩)环丙烧酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述的制备方法是以环丙烷内脂(式2)为原料，通过开环、磺化、叠氮、还原、成盐一系列反应得到，-二烯丙基-(IR，2R)-2-胺甲基-1- (2-噻吩)环丙烷酰胺盐酸盐的方法，其具体的反应流程如下:2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)开环反应， (1-1)按照反应摩尔比加入1- (2-噻吩)环丙烷内酯(式2)、无水三氯化铝至二氯甲烷中，低温下滴加二烯丙胺，搅拌至反应完全， (1-2)加盐酸至反应体系中，萃取，静置分离，取有机层； (1-3)有机层再用盐酸和水依次洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩得到开环后产物，-二烯丙基-(IR，2R)-2-羟甲基-1- (2-噻吩)环丙烷(式5)的二氯甲烷溶液； (2)磺化反应， (2-1)在步骤(I)得到的，-二烯丙基-(IR，2R)-2-羟甲基-1- (2-噻吩)环丙烷的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，低温滴加磺化试剂，室温搅拌至完全反应， (2-2)反应体系中加入稀盐酸，萃取，静置分离，取有机层， (2-3)有机层内加入无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压浓缩滤液至将近干， (2-4)向(2-3)体系中加入，-二甲基甲酰胺，得到磺化的，-二烯丙基-(IR，2R) -2-羟甲基-1- (2-噻吩)环丙烷(式6) ，- 二甲基甲酰胺溶液； (3)叠氮反应 (3-1)上述磺化，-二烯丙基-(IR，2R)-2-羟甲基-1- (2-噻吩)环丙烷(式6), - 二甲基甲酰胺溶液，低温下加入叠氮化钠， (3-2)自然升至室温，维持室温条件，反应12小时， (3-3)再次降低温度，向反应体系中加入萃取液甲基叔丁基醚和氢氧化钠水溶液，萃取，取有机层，有机层再用水洗两遍，(3-4)减压浓缩除去甲基叔丁基醚，再加入正丙醇，得到叠氮化合物(式7)正丙醇溶液； (4)还原及成盐反应 (4-1)低温下，向叠氮化合物(式7)正丙醇溶液中加入锌粉，再滴加氯化铵水溶液，自然升至室温，搅拌至完全反应， (4-2)过滤除去过量的锌粉， (4-3)加入乙酸乙酯、饱和氯化钠水溶液、氨水组成的萃取液，萃取，静置分离，取有机层， (4-4)减压浓缩得到环丙烷酰胺的乙酸乙酯溶液， (4-5)将环丙烷酰胺的乙酸乙酯溶液冷却至-5° C，将盐酸乙醚溶液在剧烈搅拌下滴加到反应体系中，滴加完毕后，在0° C下揽祥， (4-6)过滤得到，-二烯丙基-(IR，2R)-2-胺甲基-1- (2-噻吩)环丙烷酰胺盐酸盐。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于:所述的磺化试剂为甲烷磺酰氯、乙烷磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲烷磺酸酐、乙烷磺酸酐、苯磺酸酐、对甲苯磺酸酐中的一种或几种。4.如权利要求3所述的制备方`法，其特征在于:所述的磺化试剂为甲烷磺酰氯。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于:所述的低温指-15 0°C。6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于:所述的常温指20 30°C。全文摘要本专利技术属于医药领域，特别是属于医药的制备领域，更为具体的说是涉及一种特异性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,-二烯丙基-(1R,2R)-2-胺甲基-1-(2-噻吩)环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法。针对目前,-二烯丙基-(1R,2R)-2-胺甲基-1-(2-噻吩)环丙烷酰胺盐酸盐无法在制药领域工业化生产的难题，提供了一种,-二烯丙基-(1R,2R)-2-胺甲基-1-(2-噻吩)环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法，所述的制备方法是以环丙烷内脂中间体为基础，通过开环、磺化、叠氮、还原、成盐一系列反应得到,-二烯丙基-(1R,2R)-2-胺甲基-1-(2-噻吩)环丙烷酰胺盐酸盐的方法。文档编号C07D333/24GK103242289SQ201210023848公开日2013年8月14日 申请日期2012年2月3日 优先权日2012年2月3日专利技术者陈剑戈, 李斌峰 申请人:暨明医药科技(苏州)有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
N,N?二烯丙基?(1R,?2R)?2?胺甲基?1?（2?噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述的制备方法是以环丙烷内脂（式2）为原料，通过开环、磺化、叠氮、还原、成盐一系列反应得到N,N?二烯丙基?(1R,?2R)?2?胺甲基?1?（2?噻吩）环丙烷酰胺盐酸盐的方法，其具体的反应流程如下：。2012100238487100001dest_path_image002.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑戈，李斌峰，
申请(专利权)人：暨明医药科技苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：
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