本发明专利技术涉及(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺及其盐的制备方法，包括如下步骤：首先，将N-保护基-N-甲基-1,3-丙二胺（II）与(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸或其衍生物（III）进行酰胺化反应生成(E)-N-[3-(甲基保护基氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（IV）；然后，将式（IV）化合物脱除保护基后得到(E)-N-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺（I），即噻嘧啶杂质B。本发明专利技术设计的噻嘧啶杂质B合成工艺所用原料易得、反应条件温和、反应过程容易控制、产品纯度高，通过制备噻嘧啶杂质B，为噻嘧啶质量控制提供了符合要求的对照品。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药和化工
，具体地说是涉及(E)-N-_3_(噻吩-2-基)丙烯酰胺及其盐的制备方法。
技术介绍
噻嘧啶是一种广谱、高效、低毒的胃肠线虫驱除药，常用于蛔虫病、蛲虫病和十二指肠钩虫病的治疗。噻嘧啶于1965年首次合成，后由美国辉瑞公司开发，并于1970年上市。噻嘧啶多制成盐的形式，包括双羟萘酸盐、酒石酸盐及柠檬酸盐等，目前美国药典、欧洲药典、日本药典和中国药典均收录了噻嘧啶双羟萘酸盐。在美国药典和欧洲药典中，双羟萘酸噻嘧啶质量标准利用高效液相色谱法对有机杂质进行检测时，就两个已知杂质做了规定，其中噻嘧啶杂质A是利用外标法加以定量分析，而噻嘧啶杂质B (I)，即(E)-N--3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺，只是根据与主峰的相对保留时间加以定位，其含量也只能根据峰面积和药典给定的响应因子加以计算。目前噻嘧啶杂质A在市场上已有销售，而噻嘧啶杂质B市场上没有销售，同时也没有公开资料报道过其合成方法。权利要求1.一种(E)-N--3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤: 首先，将N-保护基-N-甲基-1，3-丙二胺(II)与(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸或其衍生物(III)进行酰胺化反应生成(E)-N--3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺(IV); 然后，将式(IV)化合物脱除保护基后得到(E)-N--3-(噻吩_2_基)丙烯酰胺(I);2.根据权利要求1所述的(E)-N--3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于:所述式(IV)化合物先在酸作用下脱除保护基后得到(E)-N--3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐(IX)粗品； 然后，将式(IX)化合物粗品用碱进行碱化得到式(I)化合物；3.根据权利要求2所述的(E)-N--3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于:所述的保护基团PG为叔丁氧羰基，Y为氯基，其制备方法包括如下步骤: (1)以(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸(V)及氯化剂为原料，进行取代反应制备得到(2E)-3-(2-噻吩基)丙烯酸氯(VI)； 其中，所述氯化剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯中的一种；反应温度为5 80°C，反应时间为I 5小时； (2)将式(VI)化合物与N-叔丁氧羰基-N-甲基-1，3-丙二胺(VII)在缚酸剂作用下进行酰胺化反应生成(E)-N--3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺(VIII)； 其中，所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、三丙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种；反应温度为5 80°C，反应时间为I 7小时； (3)将式(VIII)化合物在酸作用下脱除保护基叔丁氧羰基得(E)-N-_3_ (噻吩-2-基)丙烯酸胺盐(IX)粗品； 其中，反应温度为5 40°C，反应时间为0.5 5小时； (4)将式(IX)化合物粗品用碱进行碱化得(E)-N--3-(噻吩_2_基)丙烯酰胺(1); 其中，所述碱为氢氧化钠、碳酸氢钠、三乙胺中的一种；4.根据权利要求3所述的(E)-N--3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于:步骤(I)中，反应温度为30 60°C，反应时间为2 3小时；取代反应过程中所使用的溶剂为二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、二氧六环中的一种。5.根据权利要求3所述的(E)-N--3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，反应温度为30 60°C，反应时间为3 4小时；酰胺化反应过程中所使用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺中的一种。6.根据权利要求3所述的(E)-N--3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于:步骤(3)中，反应温度为10 30°C，反应时间为2 3小时；脱除保护基过程中所使用的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、乙醚中的一种。7.根据权利要求3所述的(E)-N--3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤: (1)式(VI)化合物的制备 四口烧瓶中加入式(V)化合物0.1mo1、二氯甲烷300ml，氮气保护下降温至5 V，滴加氯化亚砜0.2mol，滴加完毕后升温至回流并搅拌反应2小时后，蒸除溶剂即得； (2)式(VIII)化合物的制备 四口烧瓶中加入式(VII)化合物0.13mol、四氢呋喃300ml及吡啶0.24mol，氮气保护下降温至10°C，缓慢滴加0.095mol式(VI)化合物溶于IOOml四氢呋喃的溶液，滴加完毕后升温至回流，并搅拌反应3小时，降温至15°C，过滤，滤液浓缩至干后加入400ml水，然后用盐酸调节体系pH至2 3，经萃取，除水，过滤后浓缩至干，即得； (3)式(X)化合物粗品的制备8.—种(E)-N--3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐的制备方法，其特征在于:由权利要求1 6中任一方法制得的式(I)化合物与酸进行成盐反应制得。9.根据权利要求8所述(E)-N--3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺的盐的制备方法，其特征在于:所述酸为氯化氢、溴化氢、硫酸、柠檬酸、酒石酸、双羟萘酸中的一种；成盐反应过程中使用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙腈中的一种或两种以上的任意组合。10.根据权利要求8所述(E)-N--3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤: (1)式(VI)化合物的制备 四口烧瓶中加入式(V)化合物0.1mol、二氯甲烷300ml及2ml 二甲基甲酰胺，氮气保护下降温至10°C，滴加草酰氯0.17mol，滴加完毕后升温至回流并搅拌反应3小时后，蒸除溶剂即得； (2)式(VIII)化合物的制备 四口烧瓶中加入式(VII)化合物0.15mol、二氯甲烷380ml及三乙胺0.2mol，氮气保护下降温至5°C，缓慢滴加0.1mol式(VI)化合物溶于IOOml 二氯甲烷的溶液，滴加完毕后体系升温至30°C，并搅拌反应4小时后，降温至10°C，过滤，滤液浓缩至干后加入450ml水，用稀盐酸调节体系pH至I 2，经萃取、除水，过滤后浓缩至干，即得； (3)式(X)化合物粗品的制备 三口烧瓶中加入式(VIII)化合物0.0776mol、1.8mol/L氯化氢甲醇溶液200ml，体系于15 20°C搅拌反应3小时后，浓缩去除溶剂，所得固体中加入150ml 二氯甲烷，经搅拌，过滤，烘干即得； (4)式(I)化合物的制备 式(X)化合物粗品0.0575mol溶于220ml水，常温下用三乙胺调节体系pH至11，然后经萃取，除水，过滤，浓缩即得； (5)式(X)化合物纯品的制备 式(I)化合物0.038mol溶于IOOml 二氯甲烷，体系降温至5°C，然后缓慢通入干燥氯化氢气体4.2g后，于10 20°C搅拌30分钟，过滤，并用二氯甲烷洗涤滤饼，所得固体用体积比为1:5的乙醇/甲基叔丁基 醚重结晶，烘干后即得。全文摘要本专利技术涉及(E)-N--3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺及其盐的制备方法，包括如下步骤首先，将N-保护基-N-甲基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种(E)?N?[3?(甲氨基)丙基]?3?(噻吩?2?基)丙烯酰胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤：首先，将N?保护基?N?甲基?1,3?丙二胺（II）与(2E)?3?(2?噻吩基)丙烯酸或其衍生物（III）进行酰胺化反应生成(E)?N?[3?(甲基保护基氨基)丙基]?3?(噻吩?2?基)丙烯酰胺（IV）；然后，将式（IV）化合物脱除保护基后得到(E)?N?[3?(甲氨基)丙基]?3?(噻吩?2?基)丙烯酰胺（I）；?????????????????????????????????????????????????????????????????其中式（II）或（IV）中，保护基PG为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基中的一种；式（III）中，Y为羟基、氯基、甲氧基、乙氧基中的一种。2013101498679100001dest_path_image002.jpg,2013101498679100001dest_path_image004.jpg,2013101498679100001dest_path_image006.jpg,2013101498679100001dest_path_image008.jpg...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张奎，周慧，滕南鑫，
申请(专利权)人：绍兴民生医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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