本发明专利技术涉及含有短氨基醇链的化合物和用于医学成像的金属络合物，特别是式（II）或式（VI）的化合物或其异构体、对映异构体或非对映异构体或它们的混合物或式（VIa）和（VIb）的化合物的药学上可接受盐，其中所述式（II）选自以下通式（IIa）和（IIb），所述式（VI）选自以下通式（VIa）和（VIb）：其中：X1、X2、X3、X4和X5彼此独立地代表L–Y,其中L代表C1-C3烷基，优选(CH2)n，其中n=1～3，Y代表-CONH2,-CO-NR7R8或-NR7-CO-R8。本发明专利技术还涉及这些化合物与顺磁性金属或放射性核素的络合物以及它们在诊断方法中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于诊断医学成像的新化合物和包含这些化合物的药物组合物。这些化合物特别用作MRI造影剂。
技术介绍
给患者施用造影产品有助于改善所获得影像的分辨率和诊断的准确性。因此，本领域的技术人员了解基于直链或大环钆螯合物的大量的MRI (核磁共振成像)造影产品(称为非特异性造影产品)，例如化合物DTPA、DTPA BMA, DTPABOPTA、D03A和D0TA。包含顺磁和超顺磁金属的造影产品改变质子的弛豫时间并且所得弛豫率的增加使得有可能获得更强的信号和更高的空间分辨率。用于人类临床治疗的钆螯合物诸如Magnevis# (DTPA)、Dotarem (DOTA)或Oniniscan (DTPA BMA)具有低的分子量，其在通常的0.5至1.5特斯拉的磁场中具有约3至AmT1sH每Gd的摩尔弛豫率rl。这些化合物被恰当地称为非特异性化合物，即具有广谱的诊断适应症，即使与特异性针对靶向高特异性适应症而设计的化合物相比，它们可能或多或少地适合于某些诊断适应症。例如，现有技术披露了大量化合物，这些化合物包含信号部分(如DOTA或DTPA衍生物)和靶向部分(例如肽)，它们旨在特异性地识别在某些病理情况下(比如癌症、炎性疾病或心血管疾病)通常过度表达的一种或多种生物分子。仍然需要寻找新的化合物，特别是非特异性的化合物，这些化合物的合成不太复杂并且比起已知的非特异性螯合物具有显著更好的弛豫度，以提高诊断成像的效率。在已知的螯合物中，尤其是在文件EP438206中已经披露了具有式(I)的双环多氮杂大环羧酸(bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid)螯合物:权利要求1.式(II)或式(VI)的化合物或其异构体、对映异构体或非对映异构体或它们的混合物或式(VIa)和(VIb)的化合物的药学上可接受盐，其中所述式(II)选自以下通式中的式(IIa)和(Ilb)，所述式(VI)选自以下通式中的式(VIa)和(VIb):2.根据权利要求1的化合物或其异构体、对映异构体或非对映异构体或它们的混合物，其特征在于所述化合物由以下式(IIa)或(IIb)所代表3.根据权利要求1的化合物或其异构体、对映异构体或非对映异构体或它们的混合物或它们的药学可接受盐，其特征在于所述化合物是由以下式(VIa)或(VIb)所组成的式(VI)代表的:4.根据权利要求1或2中任一项的式(IIa)的化合物，其特征在于E代表N原子，D和F1代表CH。5.根据权利要求1到4中任一项的式(II)或(VI)的化合物，其特征在于Xl到X5独立地代表-(CH2)n-C0-NR7R8或-(CH2)n-NR7_C0-R8，其中η为I 3，R7代表H或甲基，R8代表 C1-C6 羟基烷基，有利地是 C2-C3 羟基烷基，优选-CH2-CH20H、-CH0H-CH20H、-CH_ (CH2OH)2,-CH2- (CHOH)p-CH2OH (p=l 到 4)、或-C-(CH2OH) 3。6.根据权利要求5的式(IIa)的化合物，7.根据权利要求6的化合物，其特征在于Xl到X3独立地代表-(CH2)n-C0NR7R8，其中η为 I 3，R7 代表 H，R8 代表-CH2-CH20H、-CHOH-CH2OH, -CH-(CH2OH) 2、-CH2-(CHOH)p-CH2OH,其中 P=I 4，或是-C-(CH2OH)3158.根据权利要求1到7中任一项的化合物的多聚体，优选二聚体或三聚体。9.载体化的化合物，包含通过任选的中介成键基团与生物载体偶联的根据权利要求1到7中任一项的化合物。10.根据权利要求1到7中任一项的化合物或根据权利要求8的多聚体或根据权利要求9的载体化的化合物与M的络合物，M代表原子序数为21-29、42-44或58-70的顺磁性金属的离子，或选自 99Tc、117Sn、mIn、97Ru、67Ga、68Ga、89Zr、177Lu、47Sc、lcl5Rh、188Re、6°Cu、62Cu、64Cu、.67Cu、9°Y、159GcU 149Pr以及166Ho的放射性核素的离子。11.根据权利要求10的络合物，其特征在于所述顺磁性金属的离子选自Gd3+、Mn2+和Fe3+。12.根据权利要求10和11中任一项的络合物，其特征在于其表现出: -在水中至少lOmMUcf1、优选至少Umr1S-1GcT1的弛豫率， -对于400 600mM的Gd浓度而言，摩尔渗透压浓度为800 1200m0sm/kg，优选约1000m0sm/kg,以及 -20 300MHz、优选20 120MHz的基本上稳定的弛豫率，或弛豫率的增加超过20MHz尤其是约60MHz。13.根据权利要求10到12中任一项的络合物，其特征在于其选自以下式的络合物:14.根据权利要求10到12中任一项的络合物，其特征在于其选自以下式的络合物:15.药物组合物，包含根据权利要求1到7中任一项的化合物或根据权利要求8的多聚物或根据权利要求9的载体化的化合物或根据权利要求10到15中任一项的络合物、药学上可接受的载体以及任选的制剂添加剂。16.脂质药物组合物，包含结合到脂质纳米颗粒上的根据权利要求1到7中任一项的化合物、或根据权利要求8的多聚物、或根据权利要求9的载体化的化合物、或根据权利要求10到14中任一项的络合物。17.用于磁共振成像的诊断组合物，包含根据权利要求1到7中任一项的化合物、或根据权利要求8的多聚物、或根据权利要求9的载体化的化合物、或根据权利要求10到14中任一项的络合物。18.制备根据权利要求10到14中任一项的式(IIa)化合物的金属络合物的方法，其中Xl到Χ3独立地代表_ (CH2)n-C0-NR7R8，其中η为I 3，R7和R8如权利要求1所定义，该方法包括以下步骤: a)使具有下式(IV)的缩合大环全文摘要本专利技术涉及含有短氨基醇链的化合物和用于医学成像的金属络合物，特别是式(II)或式(VI)的化合物或其异构体、对映异构体或非对映异构体或它们的混合物或式(VIa)和(VIb)的化合物的药学上可接受盐，其中所述式(II)选自以下通式(IIa)和(IIb)，所述式(VI)选自以下通式(VIa)和(VIb)其中X1、X2、X3、X4和X5彼此独立地代表L–Y,其中L代表C1-C3烷基，优选(CH2)n，其中n=1～3，Y代表-CONH2,-CO-NR7R8或-NR7-CO-R8。本专利技术还涉及这些化合物与顺磁性金属或放射性核素的络合物以及它们在诊断方法中的用途。文档编号C07K7/06GK103224495SQ20131008741公开日2013年7月31日 申请日期2006年10月9日 优先权日2005年10月7日专利技术者马可·波特 申请人:加柏公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（II）或式（VI）的化合物或其异构体、对映异构体或非对映异构体或它们的混合物或式（VIa）和（VIb）的化合物的药学上可接受盐，其中所述式（II）选自以下通式中的式（IIa）和（IIb），所述式（VI）选自以下通式中的式（VIa）和（VIb）：其中：R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地代表?COOH、?P(O)(OH)2或?R6?P(O)?OH，其中R6代表H原子或C1?C3烷基，优选COOH；X1、X2、X3、X4和X5彼此独立地代表L–Y，其中L代表C1?C3烷基，优选(CH2)n，其中n=1～3，Y代表?CONH2、?CO?NR7R8或?NR7?CO?R8，其中R7代表H或C1?C6烷基或C1?C6羟基烷基，尤其是C2?C4基团，有利地是?CH2?CH2OH、?CHOH?CH2OH、?CH?(CH2OH)2、?(CH2)m?(CHOH)p?CH2OH,其中m=1～3，p=1～4且m+p=2到5，或是?C?(CH2OH)3，R8代表C1?C6烷基或C1?C6羟基烷基，尤其是C2?C4基团，有利地是?CH2?CH2OH,?CHOH?CH2OH,?CH?(CH2OH)2,?(CH2)m?(CHOH)p?CH2OH，其中m=1～3,p=1～4且m+p=2到5,或是?C?(CH2OH)3，前提是至少R7或R8代表C1?C6羟基烷基；D代表CH或N；E代表CH或N；F1代表CH或N；Z代表H、或芳基?烷基、C1?C3烷基、或C1?C6羟基烷基，尤其是CH3、CH2?芳基；K1到K20各自独立地代表H、?(CH2)j?CH3或?(CH2)i?OH，其中j=0～3，i=1～3，有利地是H，或者K3或K4与K5或K6、和/或K7或K8与K9或K10、或K13与K14和/或K15与K16和/或K17与K18和/或K19与K20和/或K18或K19形成具有3到6个碳原子的环。FDA00002935028100011.jpg...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：马可·波特，
申请(专利权)人：加柏公司，
类型：发明
国别省市：
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