作为DGAT1抑制剂的杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及通式1杂环化合物，其所有的立体异构和互变异构形式，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前体药物、羧酸等排物和N-氧化物。本发明专利技术也涉及用于制造杂环化合物的工艺以及含有这些杂环化合物的药物组合物。所述化合物及其药物组合物可用于预防和治疗由二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)尤其是DGAT1介导的疾病或病症。本发明专利技术还提供一种通过给需要治疗的哺乳动物施用有效剂量的所述化合物或其药物组合物而治疗这类疾病或病症的方法。通式1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及杂环化合物、其制备工艺、含其的药物组合物、以及其在预防和治疗由二酸基甘油酸基转移酶(diacylglycerol acyltransferase, DGAT)尤其是DGATl介导的疾病或病症中的应用。
技术介绍
肥胖是一种由于能量输入大于输出的能量不平衡而导致的疾病。多余的能量以甘油三酯(triglyceride，TG)的形式储存在脂肪组织中。脂肪细胞的增大导致肥大型肥胖，而细胞数量的增多导致情况更加严重的增生型肥胖。肥胖的主要原因是增加对富能量而贫营养的饮食(如饱和脂肪和糖)的消耗而减少体力活动。65%的美国人口超重，身体质量指数(body mass index, BMI)高于25，其中约25%的人属于肥胖，BMI>30。肥胖症的患病率在过去的十年中急剧增加。肥胖增大了患慢性病的危险，例如2型糖尿病、胰岛素抵抗、高血压、中风、心血管疾病、呼吸性问题、胆囊疾病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、以及某些癌症(ExpertOpin.Ther.Targets, 2009, 13，2，195-207)。越来越多的证据表明，重度肥胖有遗传基础，导致维持和防护体重的升高，由 此可解释为什么长期减肥很难实现。这加强了如下论点，即应将药物与传统饮食和锻炼结合起来，以治疗重度肥胖。二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)是一种酶，用于在工艺的最后步骤中催化甘油三酯的生物合成，从而将二酰甘油(diacylglycerol, DAG)和脂肪酰基辅酶A(coenzymeA, CoA)转化为甘油三酯。由于有必要生成甘油三酯来满足细胞的需要，因而在所有类型的细胞中都存在酶活性。甘油三酯的合成数量因细胞而异，其中脂肪细胞、肝细胞和小肠上皮细胞比其他类型的细胞生成更多的甘油三酯，用于储藏或结合到脂蛋白中。由于其在甘油三酯的生物合成中起到关键作用，因而在动物中储能密度最高的中性脂质以及DGAT在任何组织或器官中表达和/或活性的改变都将会对系统的能量代谢产生干扰。二酰基甘油酰基转移酶 I (diacyl glycerol acyltransferase I, DGAT I)是两种已知的 DGAT 酶之一，用于在甘油三酯合成的最后步骤中起催化作用。虽然大多数组织可生成甘油三酯，但已知DGATl在肠和脂肪中被高度表达，且在肝脏和肌肉中的水平较低。对在这些组织(肠、脂肪、肝脏和肌肉)中的DGATl进行抑制将会抑制甘油三酯的合成，且可能扭转在人体代谢疾病中多余脂质积累的病理生理过程。据报道，用于改变DGATl的结构类型的抑制剂是用于治疗肥胖症和其他病症的潜在药物。对DGATl抑制的特别兴趣源于所报道的DGATl缺陷(Dgatl-/-)小鼠的表型。这些动物当被喂食高脂肪食物时，是可养活的，且抗体重增加，并显示出胰岛素增加以及对瘦素的敏感性(Nature Genetics, 2000，25，87-90)。抗体重增加源于增加了能量消耗，而非减少了采食量(动物实际上是贪食的)，且与脂肪而非瘠瘦组织的质量丧失相关。通过使用效力大且有选择性的小分子抑制剂DGATl来进行处理，可将这种表型的诸多方面复制到啮齿类动物中。DGATl抑制剂也可具有治疗诸如粉刺的皮肤病的功效(The Journal ofBiological Chemistry, 2009, 284, 7, 4292-4299)。据报道，XP620 (BMS)是一种选择性DGATl抑制剂，能够阻止在Caco_2细胞中形成由DGATl介导的视黄酯。抗DGATl效力在IOOnM数量级，且无抗DGAT2活性。报道的其他小分子抑制剂是由Bayer提供的芳基烷基酸、由Otsuka提供的膦酸二酯、由Sankyo提供的取代脲、由Tularik (现在的Amgen)提供的卩比咯并咕嗪衍生物、以及由 AstraZeneca (Expert Opin.Ther.Targets, 2006, 10, 5, 749-757)提供的恶二唑。PCT公布文本W02007016538公开了联苯氨基酸衍生物及其药物盐和酯，这些对抑制DGATl以及治疗肥胖症与相关疾病具有功效。日本专利公布文本JP2008255024公开了用于抑制DGATl的联芳胺衍生物。美国专利7625914公开了将取代丙酸衍生物作为PPAR- Y受体的调节剂，用于治疗诸如心血管疾病、免疫性疾病和/或脂质代谢相关疾病的症状或病症。尽管在该领域中已取得最新进展，仍需要对于肥胖症的有效而又安全的药物疗法。
技术实现思路
本专利技术涉及杂环化合物、其制备工艺、以及其在预防和治疗由二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)尤其是DGATl介导的疾病或病症中的应用。一方面，本专利技术提供通式I的杂环化合物(如下文所述)以及其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前体药物、羧酸等排物和N-氧化物。另一方面，本专利技术提供用于生成通式I的杂环化合物的工艺。又一方面，使用通式I的杂环化合物来预防或治疗由二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)尤其是DGATl介导的疾病或病症。再一方面，本专利技术提供以通式I的杂环化合物作为活性成分的药物组合物。另一方面，本专利技术提供一种用于预防或治疗由二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)尤其是DGATl介导的疾病或病症的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用有效剂量的通式I化合物。又一方面，本专利技术将通式I化合物用于制造可用于预防或治疗由二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)尤其是DGATl介导的疾病或病症的药物。具体实施例方式本专利技术提供如下通式I化合物:权利要求1.一种通式I化合物:2.根据权利要求1所述的通式I化合物，由通式Ia化合物来表示；3.根据权利要求2所述的通式I化合物,其中: B是4.根据权利要求2所述的通式I化合物，其中: B是5.根据权利要求2所述的通式I化合物,其中:6.根据权利要求1所述的通式2化合物，其中: B是7.根据权利要求1所述的通式I化合物，由通式Ib化合物来表示，8.根据权利要求7所述的通式I化合物,其中: B是9.根据权利要求1所述的通式7化合物，其中:B是10.根据权利要求1所述的通式7化合物，其中: B是11.根据权利要求1所述的通式7化合物，其中: B是12.根据权利要求1所述的通式I化合物，由通式Ic化合物来表示，13.根据权利要求1所述的通式12化合物，其中: B是14.根据权利要求1所述的通式12化合物，15.根据权利要求1所述的通式12化合物，其中:16.根据权利要求1所述的通式12化合物，其中: B是17.根据权利要求1所述的通式I化合物，由通式Id化合物来表示，18.根据权利要求1所述的通式I化合物，由通式Ie化合物来表示，19.根据权利要求1-18中的任何一个所述的通式I化合物，其中A是未取代或由下列一或多个基团取代的芳基:卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、未取代或取代的(C1-C12)-烷基、OCF3> CF3、未取代或取代的(C3-C12)-环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳氧基、未取代或取代的杂环基、或O-杂环基。20.根据权利要求1所述的通式19化合物，其中A是芳基，且芳基可与包含选自0、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·沙玛，K·S·卡达姆，R·D·贾达夫，S·S·卡恩德烈，A·古普特，
申请(专利权)人：皮拉马尔企业有限公司，
类型：
国别省市：