锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体公开了一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂及其制备方法。本发明专利技术的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂为冻干粉针剂，单位制剂中含有：高锝[99Tc]酸钠0.05μg～1μg(以99Tc计)，亚甲基二膦酸5mg～100mg，氯化亚锡0.5mg～5mg。本发明专利技术进一步公开了锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐冻干粉针剂的制备方法。本发明专利技术的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐冻干粉针剂有效提高了99Tc与亚甲基二膦酸的络合率，提高了锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂的稳定性和有效性，避免了临床前配制染菌的风险，降低了生产成本。

Technetium [99Tc] methylenediphosphonate preparation and preparation method thereof

The present invention relates to the field of medicinal chemistry, in particular discloses a technetium [99Tc] methylenediphosphonate preparation and preparation method thereof. Technetium [99Tc] methylenediphosphonate the preparation of freeze-dried powder, unit preparation contains: high Tc [99Tc] sodium 0.05 g ~ 1 g (99Tc), two methylene phosphonic acid 5mg ~ 100mg, 0.5mg ~ 5mg stannous chloride. The invention further discloses a preparation method of technetium [99Tc] methylenediphosphonate freeze-dried powder injection. The invention of technetium [99Tc] methylenediphosphonate freeze-dried powder injection can effectively improve the 99Tc and two methylene phosphonic acid complexation rate, improves the stability of technetium [99Tc] methylenediphosphonate preparation and effectiveness, to avoid the risk of pre clinical preparation with bacteria, reduce the production cost.

【技术实现步骤摘要】
锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂及其制备方法
本专利技术属于药物化学
，特别涉及一种锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂及其制备方法。
技术介绍
锝[99Tc]亚甲基二膦酸注射液(简称“99Tc-MDP”)是用于类风湿性关节炎及骨科疾病治疗的药物。99Tc-MDP通过微量元素99Tc的失电子和价态的变化可清除体内的自由基，保证体内的SOD(超氧化物歧化酶)活力，抑制免疫复合物的产生；99Tc-MDP中的MDP(亚甲基二膦酸盐)成分通过螫合金属离子可降低基质金属蛋白酶的活性，从而抑制胶原酶对关节软骨的破坏；同时，MDP具有良好透膜作用，将99Tc载入关节腔，使其能在很近距离对病变部位发挥长期治疗作用。99Tc-MDP具有抑制前列腺素合成和组胺的释放，可以产生消炎镇痛的作用，是一种新型的、毒副作用低的类风湿性关节炎的治疗药物(刘晓梅等，99Tc-MDP在免疫性疾病及顾客疾病中的临床应用进展，河北医药2008(30)10：1588～1561)。中国专利CN1046095C(公告日1999年11月3日)公开了一种用于治疗类风湿性疾病的药物，含有有效成分和药学中允许的还原剂，所述有效成分的重量份组成为：高锝酸钠0.04～0.3(以锝含量计)，药学中允许的膦酸盐4000～10000，其中锝为锝[99Tcm]的衰变产物锝[99Tc]，药学中允许的膦酸盐可以为亚甲基二膦酸盐、羟基亚甲基二膦酸盐、羟基乙叉二膦酸盐、乙二胺四甲撑膦酸盐、二乙撑三胺五甲撑膦酸盐中的至少一种，且所说各膦酸盐均不包括5000重量份在内。锝[99Tc]为锝[99Tcm]的衰变产物，99Tc半衰期为2.14×105a，99Tcm半衰期为6.02h。锝[99Tcm]亚甲基二膦酸盐注射液在前述专利申请日前即已载入中国药典(1990年版)。由于锝[99Tcm]的半衰期较短，因此中国药典中记载，锝[99Tcm]亚甲基二膦酸盐注射液的制法为：临用前，在无菌操作条件下，依高锝[99Tcm]酸钠注射液(一般称为A剂，注射液)的放射性浓度，取4～6ml，注入注射用亚锡亚甲基二膦酸盐(一般称为B剂，冻干粉)瓶中，充分振摇，使冻干物溶解，静置5分钟，即得。鉴于中国药典已就锝[99Tcm]亚甲基二膦酸盐注射液制法作出了技术指导，且由于本领域普遍存在锝[99Tc]在生产过程中被还原为四价后在临床使用前可能被氧化的担心，因此中国专利CN1046095C对前述“治疗类风湿性疾病的药物”的制备方法仍采用前述中国药典所记载的方法，“锝[99Tcm]亚甲基二膦酸盐注射液已载入中国药典，因此本专利技术药物的制备可采用现有的各种已知方法而并无其他特殊要求：在还原条件下(如还原剂)将高锝[99Tc]酸钠与膦酸盐混合即成”(说明书第3页倒数第6行至倒数第4行)。因此，前述混合，同样也是中国药典所记载的临用前将A剂与B剂混合的方法(这一方法，同样也被记载在中华人民共和国2010版药典《临床用药须知》中的化学药和生物制品卷，中国医药科技出版社，国家药典委员会主编，1298页)；前述治疗类风湿性疾病的药物，是高锝[99Tc]酸钠制剂与膦酸盐制剂的组合制剂形式，而并非单一制剂形式。中国专利CN1141145C进一步明确了锝[99Tc]膦酸盐静脉注射液的制备方法：先分别制备高锝[99Tc]酸钠注射液(A剂)与亚锡亚甲基二膦酸盐(B剂)，临用前按无菌操作要求，将A剂注入B剂，充分振动反应，生成锝[99Tc]膦酸盐络合物(说明书第3页第6页至15页)。综上，作为现有的锝[99Tc]膦酸盐注射液，是一种高锝[99Tc]酸钠注射液(A剂)与亚锡亚甲基二膦酸盐冻干粉针剂(B剂)的组合制剂。其制备方法是：临床使用前将A剂与B剂混合，B剂中的SnCl2与A剂中的Na99TcO4反应，将正七价的99Tc(VII)还原成正四价的99Tc(IV)，还原态的99Tc(IV)与溶液中的MDP反应生成络合物(99Tc-MDP)。要保证锝[99Tc]亚甲基二膦酸注射液的治疗效果，必须保证临床使用时进入到患者体内的药物中99Tc主要以99Tc-MDP络合物的形式存在。而99Tc只有正四价的价态在酸性溶液中才与MDP生成络合物，而正七价的锝不能与MDP形成络合物。因此，为了保证99Tc与MDP有比较高的络合率，必须控制其络合条件及还原条件。由于现有的锝[99Tc]膦酸盐注射液在使用前才进行室温混合，而我国是地大广袤的国家，南北温差较大，而各医疗单位场所具备的条件不一样，难以保证药剂的配制场所温度达到25℃，如果注射液配制时的温度较低，将会降低99Tc与MDP的络合率，并降低治疗效果。此外，将A剂注入到B剂瓶中，充分摇震的过程中，如果临床操作人员摇震的程度不一样，也会造成99Tc与MDP络合的程度不一样，如果99Tc与MDP络合不充分，同样将降低药品的治疗效果。另外，由于临床使用前须进行混合，因此增加了临床人员的操作工作量和混合过程中药品染菌的风险。因此，有必要寻找一种能有效提高99Tc与MDP的络合率的药物剂型及其制法，使之既能有效提高锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐中99Tc与MDP的络合率，保证疗效，又能减少临床操作工作量，有效避免制剂被污染。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是针对上述现有技术中存在的99Tc与MDP的络合率低，影响药物疗效，临床操作中制剂易被污染的问题，提供一种能有效提高99Tc与MDP络合率的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂。进一步，本专利技术提供前述锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂的制备方法。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂，所述制剂为冻干粉针剂，单位制剂中含有：高锝[99Tc]酸钠0.05μg～1μg(以99Tc计)亚甲基二膦酸5mg～100mg氯化亚锡0.5mg～5mg。本专利技术的专利技术人摒弃了现有技术普遍存在的关于将锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制成单一制剂可能导致99Tc被氧化从而影响99Tc与MDP络合率的技术偏见，成功得到了锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐冻干粉针剂，不仅克服了还原态99Tc(IV)被氧化的倾向，而且有效提高99Tc与MDP的络合率，大大增强了锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐的治疗效果，并且由于将锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制成了单一剂型，因此避免了制剂在临床使用前被污染，减少了临床操作工作量。作为优选，前述锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂，所述高锝[99Tc]酸钠的含量为0.05～0.2μg(以99Tc计)，所述亚甲基二膦酸的含量为5mg～20mg，所述氯化亚锡的含量为0.5～2mg。作为进一步优选，前述锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂，所述高锝[99Tc]酸钠的含量为0.05μg(以99Tc计)，所述亚甲基二膦酸的含量为5mg，所述氯化亚锡的含量为0.5mg。通过前述优选，本专利技术得到的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐冻干粉针剂，99Tc与MDP的络合率高，品质安全。作为优选，前述锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂，所述单位制剂还含有抗氧化剂0.1～10mg。作为进一步优选，前述锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂，所述抗氧化剂选自抗坏血酸或龙胆酸的任一种。通过增加抗氧化剂并筛选抗氧化剂的含量，能进一步提高本专利技术锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐冻干粉针剂的稳定本文档来自技高网...

【技术保护点】
锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂，其特征在于，所述制剂为冻干粉针剂，单位制剂中含有：高锝[99Tc]酸钠????0.05μg～1μg(以99Tc计)亚甲基二膦酸??????5mg～100mg氯化亚锡??????????0.5mg～5mg。

【技术特征摘要】
1.锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂，其特征在于，所述制剂为冻干粉针剂，以99Tc计，单位制剂中高锝[99Tc]酸钠的含量为0.05～0.2μg，亚甲基二膦酸的含量为5mg～20mg，氯化亚锡的含量为0.5～2mg；其中，所述锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂的制备方法包括步骤：无菌环境，20℃～30℃下将配方量组成成分混合，氢氧化钠或盐酸调节溶液pH＝4～8，注射用水定容；配制好的药品溶液除菌过滤；无菌条件下分装在西林瓶中；冷冻干燥，即得。2.根据权利要求1所述的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂，其特征在于，所述冷冻干燥，包括如下步骤：(1)冻结：所述药品溶液预冻，温度为-40℃～-55℃，时间为3h～10h；(2)升华：所述药品溶液冻结后，开启冷凝器，当冷凝器温度达-45℃～-55℃时，开启真空系统，升温使所述药品的温度保持-30℃±10℃，时间4h～36h；(3)干燥：所述药品逐渐升温至25℃±10℃，真空干燥1h～6h；压塞，放入无菌空气。3.根据权利要求1所述的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂，其特征在于，以99Tc计，所述高锝[99Tc]酸钠的含量为0.05μg，所述亚甲基二膦酸的含量为5mg，所述氯化亚锡的含量为0.5mg。4.根据权利要求1至3中任一项所述的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂，其特征在于，所述单位制剂还含有抗氧化剂0.1～10mg。5.根据权利要求4所述的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂，其特征在于，所述抗氧化剂选自抗坏血酸或龙胆酸的任一种。6.根据权利要求1至3中任一项所述的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂，其特征在于，所述单位制剂还含有赋形剂0.1～50mg。7.根据权利要求6所述的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂，其特征在于，所述赋形剂为氯化钠。8.根据权利要求7所述的锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐制剂，其特征在于，以99Tc计，所述高锝[99Tc]酸钠的含量为0.05μg，所述亚甲基二膦酸的含量为5mg，所述氯化亚锡的含量为0.5m...

【专利技术属性】
技术研发人员：李明起，邓启民，王翰，蒋雪，程作用，李茂良，李敏，钟国标，苑娇梅，王邦金，段玉春，石刚，曹嘉强，王基明，赵仕健，
申请(专利权)人：成都云克药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：