用于药物化合物的改进的接头制造技术

（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的和改进的改进药物化合物半衰期的方法，所述药物化合物通过使用新的接头以使诊断或治疗部分与导向部分连接，或者使两个诊断或治疗部分彼此相互连接，或使一个诊断部分与一个治疗部分连接而适用作诊断或治疗剂。
技术介绍
药物(例如，作为诊断成像剂、治疗剂等)用来检测和治疗癌症的用途是人们熟知的。在更近一些年，用于癌症检测和/或治疗的定向位点的放射性药物的发现获得了广泛应用并继续发展为更好地鉴别这类化合物的特异性、功效和实用性的医学专业。这些更新的放射性药物物质典型地由一种与金属螯合剂连接的导向剂组成，所述金属螯合剂可与诊断性金属放射性核素例如，锝或铟，或治疗性金属放射性核素例如，镥、钇或铼螯合(例如，络合)。金属螯合剂的作用是结合(也就是，螯合)作为放射性药物试剂的金属放射性核素，使其被递送至期望的部位。不能与金属放射性核素强结合的金属螯合剂将使放射性药物物质失去其期望的作用，因为金属放射性核素将因此不能到达其期望的部位。因此，进一步的研究与开发导致了金属螯合剂的发现，例如在授予Pollak等的美国专利No.5,662,885中所报道的，由此通过参考将其并入，它表现出强的对金属放射性核素的亲和力和与导向剂结合的能力。随后，使用“间隔区”以产生金属螯合剂与导向剂之间的物理分离的概念被进一步引入，例如在授予Pollak等的美国专利No.5,976,495中，由此通过参考将其并入。导向剂的作用是通过它对某一结合位点有亲和力的优点将诊断或治疗剂，例如，一种含有金属放射性核素的放射性药物物质，导向到期望的检测或治疗的位点。典型地，导向剂可能包括一种蛋白质，一种多肽，或者其他对特定的受体表现出特异亲和力的大分子。其他已知的导向剂包括单克隆抗体(MAbs)，抗体片段(Fab和(Fab)2)，和受体亲和肽。Donald J.Buchsbaum，“放射标记抗体的癌症治疗；抗体和它的放射标记的药物动力学；实验放射免疫治疗和增强治疗效果的方法”，CRC Press，Boca Raton，第10章，第115-140页，(1995)；Fischman，等。“一张乘车票抗体的放射性药物学(A Ticket toRidePeptide Radiopha rmaceuticals)，”核医学杂志(The Journa lof Nuclear Medicine)，第14卷，第12期，(1993年12月)。在设计一种用于癌症的诊断或治疗剂的有效化合物时，药物有合适的体内导向和药物动力学特性是很重要的。例如，对于一种放射性药物来说，放射标记的多肽能被靶细胞高度特异地摄取是优选的。此外，一旦放射性核素定位在靶部位，它能够在那儿保留一段期望的时间以便运送高度定位的放射剂量到靶部位也是优选的。而且，改进的放射标记的多肽能被有效地从正常组织中清除，对于放射性药物物质来说，这也是一个重要的因素。当被金属放射性核素标记(通过一种螯合的接合作用)的生物大分子(例如，MAb，Fab或多肽)，被应用于一种动物例如人时，大部分的金属放射性核素(以某些化学形式)能在肾脏或肝脏实质内被俘获(也就是，不排泄入尿和胆汁)。Duncan等；对于更小的放射标记的生物大分子(也就是，Fab或多肽)，清除活动的主要途径是通过肾脏，肾脏也能够保留高水平的放射性金属(也就是，通常多于10-15％的注入剂量)。金属放射性核素在肾脏或肝脏内的潴留是不被期望的。相反地，如果需要更长时间的诊断成像或者对放射治疗来说需要更大的肿瘤摄取量，一种诊断或治疗剂被肾脏从血流中清除太快也不是合乎需要的。放射性药物化合物在患者体内的潴留经常是按照半衰期(也就是，用药剂剂量的一半被从患者体内清除所需要的时间)来计算的。一种半衰期更短的放射性药物化合物与半衰期更长的放射性药物化合物相比显示它以更快的速度被从患者体内清除。一种用于改进药物化合物半衰期的新的和改进的方法现在已经被发现，这导致改进的诊断或治疗剂。专利技术概述在本专利技术一个示范性的实施方案中，提供了一种新的和改进的用于改进供诊断或治疗使用的药物化合物半衰期的方法，以及表现出这样一种改进的半衰期的化合物。在一个实施方案中，诊断或治疗剂(例如，能够络合医学有用的金属离子或放射性核素(金属螯合剂)或光学标记的化学部分)通过本专利技术的接头或间隔区与导向肽连接。可选择地，放射性卤素通过本专利技术的接头或间隔区与导向肽连接。作为结果，本专利技术的化合物通常可具有下式M-N-O-P-Q其中M是诊断或治疗剂，N-O-P是接头，以及Q是导向部分。在一个实施方案中，M可以是一种呈与金属放射性核素络合或未络合形式的金属螯合剂。可选择地，M可以是一种放射性卤素而不是一种金属螯合剂。金属螯合剂M可以是本领域中已知的与医学有用的金属离子或放射性核素络合的金属螯合剂中的任何一种。优选的螯合剂包括DTPA，DOTA，DO3A，HP-DO3A，EDTA，TETA，EHPG，HBED，NOTA，DOTMA，TETMA，PDTA，TTHA，LICAM，MECAM，或者多肽螯合剂，例如，在这里讨论的那些。金属螯合剂可能与金属放射性核素络合也可能不络合，并且也可能包括一个选择性的间隔区例如单个氨基酸。优选的用于闪烁照相术或放射治疗的金属放射性核素包括99mTc，51Cr，67Ga，68Ga，47Sc，51Cr，167Tm，141Ce，111In，168Yb，175Yb，140La，90Y，88Y，153Sm，166Ho，165Dy，166Dy，62Cu，64Cu，67Cu，97Ru，103Ru，186Re，188Re，203Pb，211Bi，212Bi，213Bi，214Bi，105Rh，109Pd，117mSn，149Pm，161Tb，177Lu，198Au和199Au。金属的选择将基于所期望的诊断或治疗应用来决定。例如，为了诊断的目的，优选的放射性核素包括64Cu，67Ga，68Ga，99mTc和111In，特别优选99mTc和111In。为了治疗的目的，优选的放射性核素包括64Cu，90Y，105Rh和90Y，111In，117mSn，149Pm，153Sm，161Tb，166Dy，166Ho，175Yb，177Lu，186/188Re，和199Au，特别优选177Lu，90Y，186Re和188Re。用于本专利技术化合物中的最优选的螯合剂是1-取代的4，7，10-三羧甲基-1，4，7，10四氮杂环十二烷三乙酸(DO3A)。M是一种放射性卤素时，优选的放射性核素例如18F，124I，125I，131I，123I，77Br，和76Br也可以被使用。M是一种诊断部分时，优选的诊断部分包括，例如，使能够通过如x-射线，磁共振成像，超声，荧光和其它光学成像方法技术来检测化合物的物质。特别优选的诊断部分是一种光标记。M是一种治疗部分时，优选的本专利技术化合物可结合，例如，治疗部分比如抗生素，激素，酶，抗体，生长因子，等。接头N-O-P包括至少一种取代的胆汁酸。导向肽Q是对特殊位点有结合亲和力的任何肽，或其等同物，衍生物或者类似物。导向肽可以是与目的受体或酶结合的肽。例如，导向肽Q可以是LHRH(促黄体生成激素释放激素)、胰岛素、催产素，促生长素抑制素，NK-1(神经激肽-1)，VIP(血管活性本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：C·德海恩，A·奴恩，R·E·斯温森，
申请(专利权)人：伯拉考成像股份公司，
类型：发明
国别省市：