本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的取代的咪唑激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1、R2、R3、L1和L2如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由b-RAF突变引起的癌症相关或非癌症相关疾病的药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体涉及取代的咪唑激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由b-RAF突变引起的癌症相关疾病或非癌症相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
受体酪氨酸激酶(RTKs)参与细胞的生长、分化、发育、增殖、分裂以及粘附等过程，同时还与细胞的转录调节、血管生成、内皮细胞增生等过程相关，在细胞信号传递过程中具有广泛的作用。针对这些激酶的调节，可以控制细胞增殖与分化，调节细胞周期，特别对一些发生变异的肿瘤细胞，通过调节过表达的激酶的活性，可以显著的抑制癌症细胞的增长，达到治疗肿瘤的效果。具有靶向性的激酶小分子抑制剂已经成为癌症治疗领域的热点，已经上市的伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、舒尼替尼、索拉替尼和拉帕替尼，给全世界的癌症患者带来了福音，临床研究表明，这些小分子能够显著的延长非小细胞肺癌、肾癌、肝癌、胃癌、结肠癌以及乳腺癌等患者的生存期，提高了患者的生命质量，显示出了小分子药物的独特优势。但这些药物也存在不同程度的问题，其中选择性较差、易出现耐药都是他们面临的主要问题，t匕如索拉菲尼可以抑制VEGFR-2/3、b-RAF、C-RAFJP H)GF，埃罗替尼抑制EGFR和ERBB2，伊马替尼除了抑制TOGFR，还抑制c-kt，Bcr-Abl等。因此，提高选择性是小分子抑制研究的重要内容。RAF 是 Ras/RAF/MEK/ERK 通路中的一个关键激酶，也是 MAPK (mitogen-activatedproteinkinase) 信号通路中重要的成员，RAF可通过依赖或不依赖Ras的方式发挥其信号传导调节作用，在细胞增殖、分化及凋亡中有着重要的调控作用。RAF激酶的3种亚型包括a-RAF、b-RAF和Raf-1 (c-RAF)，与细胞增殖、分化、生存、附着及血管生成的调节密切相关。a-RAF主要分布在肾、睾丸等泌尿生殖器官；b-RAF主要在神经组织表达，RAF-1广泛分布于机体多种组织，且具有不通过Ras/RAF/MEK/ERK通路即可调节细胞的功能。RAF突变在临床上可以引起多种癌症，以黑色素瘤发病率最高，次之为甲状腺癌和结肠癌，还包括肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和膀胱癌。在RAF的突变中，尤以b-RAF V599E突变最多，因此，针对b-RAF突变抑制剂的研究，对于上述癌症患者具有重要的意义。目前已经上市的b-RAF抑制剂包括了索拉菲尼，它是一个多靶点抑制剂，其它具有一定选择性的 b-RAF 抑制剂包括了 RAF-265、PLX-4032、XL-281、SB-590885、R0-5126766等。这些化合物都存在选择性较差或者活性不够好等问题，由此有必要开展相应的研究工作，寻找到针对b-RAF突变并且具有很好活性的小分子抑制剂。
技术实现思路
本专利技术以开发针对b-RAF突变具有优异活性和选择性的小分子抑制剂为目标，专利技术了具有b-RAF抑制作用的取代的咪唑激酶抑制剂。具体的技术方案为如下:通式(I )或(II )所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体:权利要求1.通式(I)或(II )所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体:2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中， L1代表一个键，6-8元芳基，5-10元杂环基，其中的芳基和杂环基可以被1-3个选自氢、齒素原子、氛基、氣基Cu烧基、氣基酸基、轻基、C1^烧氧基的基团所取代； L2代表氢，C1^6烷基，C1^6烷氧基，C2_6烯基，C2_6炔基，C1^6烷基羰基，3-8元环烷基，5-10元杂环基，6-14元芳基，上述基团可以被1-3个L3所取代，L3选自氢、卤素原子、氰基，氨基CV6烧基、氣基酸基、轻基、Cu烧氧基、Cp6烧基疏基、_.(Cu烧基)氣基、5_10兀杂环基或CV6烷基取代的5-10元杂环基； R1选自苯基，含有1-3个选自0、S、N的5-10元饱和杂环基、5-6元不饱和杂环基、被氧代的饱和或不饱和6元杂环基或8-14元稠杂环基，其中的苯基、杂环基被1-3个Y所取代，Y选自卤素原子、羟基、(；_6烷基、卤代Cu烷基、羧基Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C^8烷氧基、C^6烧基疏基、C1^烧基脉基、氣基甲酸基、齒代Ck烧氧基、氣基、C^6烧基氣基、_.(C^6烧基)氣基、氰1基、硝基、C1^烧基擬基、横酸氣基或Cu烧基横酸氣基；3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中， L1代表一个键，6-8元芳基或5-10元杂环基； L2代表氢，C1^6烷基，C1^6烷氧基，C2_6烯基，C2_6炔基，C1^6烷基羰基，3-8元环烷基，5-10元杂芳基，6-14元芳基，上述基团可以被1-3个L3所取代，L3选自氢、卤素原子、氰基、氨基CV6烧基、氣基酸基 、轻基、Cu烧氧基、Cp6烧基疏基、_.(Cu烧基)氣基、5_10兀杂环基或CV6烷基取代的5-10元杂环基； R1选自苯基，含有1-3个选自0、S、N的5-10元饱和杂环基、5-6元不饱和杂环基、被氧代的饱和或不饱和6元杂环基或8-14元稠杂环基，其中的苯基、杂环基被1-3个Y所取代，Y选自卤素原子、羟基、(；_6烷基、卤代Cu烷基、羧基Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C^6烷氧基、齒代Cu烧氧基、氣基、CV6烧基氣基、_.(C1^烧基)氣基氛基硝基Cu烧基擬基横酸氣基或Cu烧基横酸氣基； R2选自4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中， L1代表一个键，苯基或5-6兀杂环基； L2代表氢，CV6烷基，C1^6烷氧基，CV6烷基羰基，5-6元环烷基，5-6元杂芳基，上述基团可以被1-3个L3所取代，L3选自氢、氰基、氨基C^6烷基、氨基酰基、羟基、CV6烷氧基、二((V6烷基)氨基、5-6元杂环基或CV6烷基取代的5-6元杂环基； R1选自苯基，含有1-3个选自O、S、N的5-6元饱和杂环基、5-6元不饱和杂环基、被氧代的饱和或不饱和6元杂环基，8-14元稠杂环基，上述基团被1-3个Y所取代，Y选自卤素原子、羟基、CV4烷基、卤代Cy烷基、羧基C^4烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C^4烷氧基、卤代CV4烧氧基、氣基、CV4烧基氣基、_.((V4烧基)氣基、氛基、硝基、CV4烧基擬基、横酸氣基或Cp4烷基磺酰氨基； R2选自5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体:6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中，选自7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选自:8.如权利要求1-7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。9.如权利要求8所述的药物组合物，还含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，选自抗代谢类，生长因子抑制剂类，靶向类，有丝分裂抑制剂类，抗肿瘤激素类，烷化剂类，金属钼类，拓扑异构酶抑制剂，免疫抑制类。10.如权利要求1本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中，L1代表一个键，6?14元芳基，3?14元杂环基，其中的芳基和杂环基可以被1?3个选自氢、卤素原子、氰基、氨基C1?6烷基、氨基酰基、羟基或C1?6烷氧基的基团所取代；L2代表氢，C1?6烷基，C1?6烷氧基，C2?6烯基，C2?6炔基，C1?6烷基羰基，3?14元环烷基，3?14元杂环基，6?14元芳基，上述基团可以被1?3个L3所取代，L3选自氢、卤素原子、氰基、氨基C1?6烷基、氨基酰基、羟基、C1?6烷氧基、C1?6烷基巯基、二(C1?6烷基)氨基、3?14元杂环基或C1?6烷基取代的3?14元杂环基；R1选自苯基，含有1?3个选自O、S、N的饱和或不饱和3?14元杂环基或6?14元稠杂环基，其中的杂环基和稠杂环基可被氧代，苯基、杂环基和稠杂环基被1?3个Y所取代，Y选自卤素原子、羟基、C1?6烷基、卤代C1?6烷基、羧基C1?6烷基、C2?6烯基、C2?6炔基、C1?8烷氧基、C1?6烷基巯基、C1?6烷基脒基、氨基甲酰基、卤代C1?8烷氧基、氨基、C1?6烷基氨基、二(C1?6烷基)氨基、氰基、硝基、C1?6烷基羰基、磺酰氨基或C1?6烷基磺酰氨基；R2选自或被1?3个R4取代的6?14元芳基或5?14元杂芳基，其中，A代表苯基或5?6元杂芳基，B代表5?6元杂环基，5?6元环烷基，n为0?3的整数，Z代表氢，卤素原子，C1?6烷基，卤代C1?6烷基，C1?8烷氧基，氨基，C1?6烷基氨基，二(C1?6烷基)氨基，氰基，硝基，C1?6烷基磺酰基氨基，C1?6烷基氨基磺酰基，R4代表氢，卤素原子，氨基，脲基，氨基C1?6烷基，磺酰基C1?6烷基，羧基，C1?6烷基，卤代C1?6烷基，C1?6烷氧基，C2?6烯基，C2?6炔基，3?8元环烷基，氨基酰基，C1?6烷基羰基，3?14元杂环基，6?14元芳基，其中的环烷基，杂环基和芳基可以被1?3个R5所取代，R5选自氢、卤素原子、氰基、氨基C1?6烷基、氨基酰基、羟基、C1?6烷氧基、C1?6烷基氨基、C1?6烷基磺酰基、二(C1?6烷基)氨基、3?14元杂环基、C1?6烷基磺酰基、卤代C1?6烷基磺酰基、C1?6烷基取代的3?14元杂环基或C1?6烷基取代的6?14元芳基；R3代表氢，C1?6烷基或C1?6烷氧基。FDA00002432394700011.jpg,FDA00002432394700012.jpg...
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：周岩，
申请(专利权)人：通化四环医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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