一种丹酚酸A胶囊剂及其制备药物用途制造技术

本发明专利技术涉及一种丹酚酸A胶囊剂，所述丹酚酸A胶囊剂包括含丹酚酸A组合物、填充剂和润滑剂，其中所述胶囊剂的各成份按下列重量配比制成：含丹酚酸A组合物5％～60％，填充剂94.9％～39.5％，润滑剂0.1％～0.5％；其中所述含丹酚酸A组合物中丹酚酸A含量大于93％，小于100％，还包括4个其他成分：紫草酸0.1％～2％，迷迭香酸0.1％～2％，丹酚酸B?0.1％～2％，丹酚酸C?0.1％～2％，其中所述填充剂为淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇、维晶纤维素、预胶化淀粉、硫酸钙中的任意一种或几种，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的任意一种或几种，还公开了所述的丹酚酸A胶囊剂用于制备预防和/或治疗缺血性脑血管病药物的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种丹酚酸A胶囊剂及其制备药物用途。
技术介绍
脑血管病又称脑卒中，是由各种病因使供应脑部血液的血管发生病变所致的一种神经系统疾病。其主要病因为脑动脉系统病损(如脑动脉硬化)等原因导致的脑动脉管腔狭窄、血管痉挛、闭塞或破裂、血流减少或完全阻塞，脑部血液循环和功能障碍，脑组织受损而发生的一系列症状。主要包括缺血性和出血性脑血管病。其中(ICVD，又称缺血性卒中)占80 左右。缺血性脑血管病是指局部脑组织包括神经细胞、胶质细胞及联系纤维由于供血障碍发生的变性、坏死或一过性的功能丧失。血管内血栓形成、栓塞、血管狭窄导致的脑动脉阻塞是缺血性脑卒中的主要原因。缺血引起脑神经细胞损伤和死亡的作用机制多样、复杂，缺血性脑卒中(即脑缺血)后，由于脑部缺乏血液和氧气的供应，导致大脑能量代谢失衡，产生一系列病理性损伤，如氧化应激、兴奋性氨基酸毒性、钙超载、炎症反应等，从而导致神经元的大量死亡。它是临床上的常见病、多发病，死亡率及致残率很高，现已经成为世界公认的三大致死疾病之一。临床上治疗主要是溶栓、挽救缺血区域(半暗带)的濒临死亡的神经元和促进损伤后神经功能的恢复。防治缺血性脑血管疾病是目前人类迫切需要解决的医学难题。目前美国FDA仅批准了组织纤溶酶原活化因子(tPA)用于中风后的溶栓治疗，但其治疗时间窗很窄，只有在中风4.5小时内使用才有效；而且还存在出血以及缺血再灌加重脑损伤的危险性。而目前针对缺血性中风治疗的神经保护药包括钙通通阻断剂如尼莫地平、谷氨酸受体拮抗剂如地佐环平(DizocilPine)、抗氧化剂或自由基清除剂如依达拉奉、NO信号传导通路调节剂芦贝鲁哩 (Lubeluzole)以及炎症抑制剂恩莫单抗(Enlimomab)等。但它们中有的治疗作用不确切或特异性不强，有的毒副作用较大、耐受性小，有的还处于临床前或临床研究阶段，很难在防治缺血性脑卒中发挥积极影响。因而，研发出快速有效、安全稳定的防治脑缺血药物迫在眉睫。在此领域中医药发挥了不可忽视的积极作用。丹参制剂是我国心脑血管疾病的基本治疗药物，因疗效确切，丹参己成为我国用量最大、销售额最高、制剂生产厂最多，临床剂型最全的中药之一。丹参有效化学成分主要有两大类:脂溶性丹参酮类化合物和水溶性酚酸类化合物。研究表明:丹酚酸类在抗肝脏损伤、抗动脉粥样硬化及细胞凋亡以及改善记忆功能障碍等方面有着显著的活性。其中又以丹酹酸A (Salvianolic acid A)抗氧化活性最强。但是，丹酚酸A的天然含量极低(约为丹参药材的0.01-0.06% ),使得原药材成本过高，分离纯化难度过大，严重制约着药物的开发和研究，成为其产业化的瓶颈。另外，现有技术中，也有实验证实丹酚酸B通过酯水解脱羧和苯并二氢呋喃环开环反应进行降解可转化成丹酚酸A，但上述现有技术的转化过程无法控制，转化副产物多，主产物丹酚酸A的产率较低。尽管现有技术中也有一些专利文献提出试图克服现有技术中存在的缺陷，但都仅仅是单纯的尝试升温、改变PH值或提高转化前丹酚酸类化合物的浓度等等，没有任何一项专利或现有技术深入、全面地研究转化反应都包括哪些主要影响因素，更没有任何一项专利或现有技术提出这些因素如转化前丹酚酸类化合物的浓度、PH值、温度、时间等彼此之间如何协同作用共同对丹酚酸A产率产生影响。在此基础上，更很少有其他专利技术人或现有技术提出尝试在转化中加入催化剂以使反应更加充分，目前现有技术中涉及到了采用催化剂进行转化的相关内容仅存于在2010年4月6日同一日提交的两份专利申请文件中，这两份专利申请文件分别是申请号为2010101436787，专利技术名称为“一种催化转化丹酚酸B制备丹酚酸A的方法”的专利申请以及申请号为2010101436876，专利技术名称为“一种初步纯化丹酚酸B转化原料的方法”的专利申请。在这两份专利申请的说明书中，虽然公开了催化转化丹酚酸B制备丹酚酸A的
技术实现思路
，但其催化剂为尿素，尿素与丹酹酸B的摩尔比为(0.4 0.6):1,要求消耗和加入尿素非常高，因此生产成本非常高。并且，在上述两份专利申请文件中，也同样并未关注PH值及其他相关因素协同对丹酚酸A产率产生的影响。再者，其转化原料为经联合色谱法初步纯化的丹参水提物，其中丹酚酸B > 50%，这对转化原料的纯度及提纯工艺均要求较高，工艺也较为复杂，进一步增加了生产成本。更为关键的是，尽管其申请文件中声称“使用本方法制备的丹酚酸A丹酚酸B定向转化率> 10%，甚至达60%”。但由于尿素实际上并没有开环、脱水、脱羧作用，仅有成酯作用，因此，其转化率根本达不到60%，并且该申请文件的具体实施例中的转化率最高仅为53%，而且多个实施例的转化率仅为10%、20%和30%。这与实际产业化的要求仍有很大差距。丹酚酸A对脑微血管栓塞有明显的药理作用，而且作用优于丹酚酸B (张恒艾.丹酚酸A对脑微血管栓塞大鼠的影响及机制研究[D].北京:北京协和医学院研究生院，2011〕，但丹酚酸A是由丹参素和咖啡酸缩合而成，含有多个酚羟基、羟基、酯键等活泼基团，其对光和热不稳定，暴露空气易氧，由于丹酚酸A的上述理化特性，制成丹酚酸制剂，其稳定性并保证丹酚酸A药理作用成为制剂的关键技术
技术实现思路
为克服现有技术存在的上述缺陷，本专利技术提供了一种丹酚酸A胶囊剂，进一步地，也提供了其用于预防和或治疗缺血性脑血管病方面的用途。本专利技术提供一种丹酚酸A胶囊剂，所述丹酚酸A胶囊剂包括含丹酚酸A组合物、填充剂和润滑剂，其中所述胶囊剂的各成份按下列重量配比制成:含丹酚酸A组合物5% 60 %，填充剂94.9 % 39.5 %，润滑剂0.1 % 0.5 %;其中所述含丹酚酸A组合物中丹酚酸A含量大于93%，小于100%，还包括4个其他成分:紫草酸0.1 % 2%，迷迭香酸0.1% 2 %，丹酚酸B0.1 % 2%，丹酚酸C0.1 % 2%，其中所述填充剂为淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇、维晶纤维素、预胶化淀粉、硫酸钙中的任意一种或几种，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的任意一种或几种。优选的，其中所述胶囊剂的各成份按下列重量配比制成:含丹酚酸A组合物10% 40%，填充剂89.8% 59.6%，润滑剂0.2% 0.4% ;其中所述含丹酚酸A组合物中丹酚酸A含量大于94%，小于98%，还包括4个其他成分:紫草酸0.1% 1.5%，迷迭香酸0.1 % 1.5%，丹酚酸B0.1% 1.5%，丹酚酸C0.1 % 1.5%。另一方面，本专利技术还提供一种丹酚酸A胶囊剂的制备方法，包括如下步骤:(I)提取:丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液；其中提取液中丹酌.酸B浓度为lmg/ml 30mg/ml或加水稀释至lmg/ml 30mg/ml ；(2)转化:将步骤⑴得到的提取液，调pH至3.5 6.5，加摩尔百分比为0.1% 3.0 %的催化剂，在100 140°C加热I 6小时;⑶纯化:a.将步骤(2)得到的溶液，调pH至2.5 4.5，离心，上清液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离，用水洗脱后，用洗脱剂洗脱，高效液相检测丹酚酸A，收集含有丹酚酸A的洗脱液； b.将步骤a得到的洗脱液用葡聚糖凝胶LH-20或0DS-C18或聚酰胺层析柱分离，用洗脱剂洗脱，高效液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种丹酚酸A胶囊剂，其特征在于：所述丹酚酸A胶囊剂包括含丹酚酸A组合物、填充剂和润滑剂，其中所述胶囊剂的各成份按下列重量配比制成：含丹酚酸A组合物5％～60％，填充剂94.9％～39.5％，润滑剂0.1％～0.5％；其中所述含丹酚酸A组合物中丹酚酸A含量大于93％，小于100％，还包括4个其他成分：紫草酸0.1％～2％，迷迭香酸0.1％～2％，丹酚酸B0.1％～2％，丹酚酸C0.1％～2％，其中所述填充剂为淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇、维晶纤维素、预胶化淀粉、硫酸钙中的任意一种或几种，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的任意一种或几种。

【技术特征摘要】
1.一种丹酚酸A胶囊剂，其特征在于:所述丹酚酸A胶囊剂包括含丹酚酸A组合物、填充剂和润滑剂，其中所述胶囊剂的各成份按下列重量配比制成:含丹酚酸A组合物5% 60 %，填充剂94.9 % 39.5 %，润滑剂0.1 % 0.5 %;其中所述含丹酚酸A组合物中丹酚酸A含量大于93%，小于100%，还包括4个其他成分:紫草酸0.1 % 2%，迷迭香酸0.1% 2%，丹酚酸B0.1% 2%，丹酚酸C0.1% 2%，其中所述填充剂为淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇、维晶纤维素、预胶化淀粉、硫酸钙中的任意一种或几种，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的任意一种或几种。2.根据权利要求1所述的一种丹酚酸A胶囊剂，其中所述胶囊剂的各成份按下列重量配比制成:含丹酚酸A组合物10 % 40 %，填充剂89.8 % 59.6 %，润滑剂0.2 % 0.4 %;其中所述含丹酚酸A组合物中丹酚酸A含量大于94%，小于98%，还包括4个其他成分:紫草酸0.1% 1.5%，迷迭香酸0.1% L 5%，丹酚酸B0.1% L 5%，丹酚酸C0.1% 1.5%。3.权利要求1所述一种丹酚酸A胶囊剂的制备方法，包括如下步骤: (1)提取:丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液；其中提取液中丹酚酸B浓度为lmg/ml 30mg/ml或加水稀释至lmg/ml 30mg/ml ； (2)转化:将步骤⑴得到的提取液，调pH至3.5 6.5，加摩尔百分比为0.1% 3.0 %的催化剂，在100 140°C加热I 6小时; (3)纯化: a.将步骤(2)得到的溶液，调pH至2.5 4.5，离心，上清液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离，用水洗脱后，用洗脱剂洗脱，高效液相检测丹酚酸A，收集含有丹酚酸A的洗脱液； b.将步骤a得到的洗脱液用葡聚糖凝胶LH-20或ODS-C18或聚酰胺层析柱分离，用洗脱剂洗脱，高效液相检测丹酚酸A，收集含有丹酚酸A的洗脱液； c.将步骤b得到的洗脱液调pH至2.0 4.0，经有机溶剂萃取，分离有机溶剂相； d.将步骤c得到的溶液用硅胶层析柱分离，用洗脱剂洗脱，高效液相检测丹酚酸A，收集含有丹酚酸A的洗脱液； (4)干燥:将步骤d得到的洗脱液，减压回收洗脱剂，再加水溶解，真空干燥、微波真空干燥或喷雾干燥，得丹酚酸A组合物； (5)胶囊剂制备:取步骤(4)得到的丹酚酸A组合物，与填充剂混合均匀，加适量粘合剂制成软料，制粒，干燥，整粒，加润滑剂混合均匀，装胶囊，得以丹酚酸A计的单位剂量的胶囊剂。4.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤(I)中所述的水提取方法为:取丹参药材，切成饮片或粉碎成直径约2mm颗粒，每次加3 15倍量水提取，共提取I 3次，每次提取I 4小时；提取液减压浓缩至相对密度1.10 1.25 (600C )，加入乙醇使含醇量在30% 80%，离心，上清液减压回收乙醇并浓缩至无醇味，所述水提取采用煎煮提取或45 95°C水温浸提取，同时以10 50转/分速度搅拌，得丹参提取液。5.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤(I)中所述的醇提取方法为:取丹参药材，切成饮片或粉碎成直径约2mm颗粒，每次加3 15倍量30% 60%乙醇回流提取，每次提取I 4小时，共提取I 3次；减压回收乙醇，得丹参提取液。6.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤⑴中的提取液中丹酚酸B浓度为5mg/ml 20mg/ml或加水稀释至5mg/ml 20mg/ml。7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中的催化剂是氯化铁、三氯化钌、氯化铝、氯化锌、氯化钯中的一种或几种。8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于催化剂与丹酚酸B的摩尔百分比为0.5% 2.0%。9.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤a中所述大孔树脂柱为HPD-80、HPD-100、HPD-100B、HPD-200A、HPD-300、HPD-450、HPD-722、HPD-826、ADS-5、ADS-8、ADS-21、或D101、AB-8 ;所述洗脱剂为水及不同比例的水与乙醇，并且先用水、10 40%乙醇洗脱，再用20 60 %乙醇洗脱，高效液相检测丹酚酸A，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液浓缩至无醇味。10.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤b中的所述洗脱剂为水及不同比例的水与乙醇，并且先用水、20 60%乙醇溶液洗脱除杂，再用40 90%乙醇溶液洗脱，高效液相检测丹酚酸A，收集含有丹酚酸A部分，洗脱液...

【专利技术属性】
技术研发人员：文萍，罗恒真，魏宇清，曾发林，钟阳桂，刘鹏，刘恩位，
申请(专利权)人：楚健，
类型：发明
国别省市：