一种丹参多酚酸盐脂质纳米粒及制备方法技术

本发明专利技术提供一种丹参多酚酸盐脂质纳米粒，由丹参多酚酸盐、卵磷脂、脂质材料、聚乙二醇(2000)硬脂酸酯组成，其质量百分比为10％‐30％丹参多酚酸盐、20％‐60％卵磷脂、10％‐70％脂质材料、0％‐30％聚乙二醇(2000)硬脂酸酯。本发明专利技术提供的丹参多酚酸盐从脂质纳米粒中的释放具有缓释效应。丹参多酚酸盐从脂质纳米粒通过大鼠口服灌胃给药，药物丹参多酚酸盐在大鼠体内滞留时间达24小时以上，药物在大鼠体内绝对生物利用度达80％以上。本发明专利技术提供的丹参多酚酸盐脂质纳米粒可口服给药，提高胃肠道对药物的吸收，改善和提供丹参多酚酸盐的口服吸收，显著提高丹参多酚酸盐的生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于属于医药
，涉及丹参多酚酸盐脂质纳米粒及基于丹参多酚酸盐-磷脂复合物的脂质纳米粒制备方法以及该纳米粒在口服制剂中的应用。
技术介绍
中老年心脑血管疾病主要包括高血压、冠心病、脑卒中、先天性心脏病、特发性心脏病、风湿性心脏病、心肌病以及肺心病等。随着社会的进步，人们的生活习惯于饮食习惯较之前有翻天覆地的变化，近年来，心血管患病人数呈上升趋势，且出现年轻化的趋势，它的发病原因是多样化的，过程缓慢且无明显症状。一旦发病，致残率较高，患者失去生活自理能力，而且需要长期的治疗过程，给患者本身以及家庭带来沉重的负担。近年来，国内外学者对丹参多酚酸盐的药理作用和临床应用做了大量研究，发现丹参多酚酸盐对心、脑、肝、肾等器官均具有重要药理作用，并在临床应用上有良好的发展前景。丹参多酚酸盐是从丹参中提取的一类既有新木脂素骨架又有咖啡酞缩酚酸结构的物质，包括了丹酚酸A、B、C、D、E、F、G、H、I，迷迭香酸，紫草酸等。丹参多酚酸盐是由丹参中提取的各种丹酚酸的混合物，约占80％丹参乙酸镁作为丹参主要有效成份，因其在煎煮、浓缩过程的原因，最后都以盐的形式存在，其中以镁盐的形式为主，总称为丹参多酚酸盐。经过几十年的研究，已证实丹参多酚酸盐有多方面药理作用：内皮保护、抗氧化、调节TXA2/PGI2、调节TFPI-1，TFPI-2、内皮素抑制、Ca2+拮抗、抑制β-AP、降低血管通透性、调节Na+-K+-ATPase、稳定线粒体膜、改善脑能量代谢，VEGF、bFGF表达、抑制ICAM-1、抑制VCAM-1、抑制MMP-2、降低LDH、诱导内膜调亡。其作用靶点与机理大致可分为以下几部分：钙通道阻滞，改善微循环；抑制血栓素A2(TXA2)合成酶，抑制血小板的聚集；大量酚羟基，清除自由基，强抗氧化；抑制黏附分子(ICAM-1)表达和细胞凋亡，减轻血管内皮细胞损伤；促进单核细胞诱导的内皮细胞迁移，诱导血管新生，甚至对癌细胞有抑制作用。尽管丹参多酚酸盐类的产品在心脑血管疾病方面表现出良好的效果，但是在药物剂型、给药途径、生物利用度等各方面仍存在许多问题，研究表明丹参多酚酸盐口服收差，如口服丹酚酸B在大鼠体内生物利用度为2.3％，丹酚酸A只有20.5％，口服丹参酚酸类药物生物利用度低，从而直接影响药物的治疗效果。因此在了解药物理化性质和作用机制的基础上，选择合适的方法改善药物在体内的吸收效率，提高口服生物利用度，是目前临床亟待解决的问题。近几年制剂新技术发展越来越快，也越来越成熟，如纳米乳与亚微乳、微球与微囊、纳米粒、脂质体，通过制剂的手段使药物在必要的时间内，在适宜的部位按一定的速度释放，
并在较长的时间维持有效的血药浓度，减少毒副作用，达到提高疗效目的，但不改变药物的药理作用。这些剂型与常规剂型相比，具有疗效高、作用时间长和不良反应少等优点。脂质纳米粒是20世纪90年代初发展起来的新一代亚微粒给药系统，是指粒径在10～1000nm的粒子，是继脂质体、乳剂、微粒和毫微粒后，用于药物控制释放的胶团载体给药系统。脂质纳米粒由固态天然或合成的类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物吸附或包裹于脂质膜中制成的新一代纳米粒给药系统；脂质纳米粒集合了脂肪乳剂、聚合物纳米粒、聚合物纳米囊、纳米球、脂质体的优点：物理稳定性高、药物渗漏少、靶向性、毒性低、有缓释性、易于大规模生产的优点；将药物制成固体脂质纳米粒，有利于改善药物的吸收和提高药物生物利用度，使药物浓集于特定靶向组织，增加疗效，减少毒副作用。磷脂具有两亲性，结构中既含有极性基团(磷酸、胆碱)又有非极性基团(脂肪酸)，生物相容性好，无毒且具有一定药理活性，一方面可以作为乳化剂，可用于制备固体脂质纳米粒；另一方面可与水溶性药物复合，改善药物的亲脂性。磷脂复合物的形成并未经过化学变化，从结构上看，磷脂中磷原子上羟基的氧原子有较强的得电子倾向，而氮原子有较强的失电子倾向，在一定条件下，磷脂易于水溶性药物复合形成磷脂复合物。本专利技术基于丹参多酚酸盐易容于水的特征，首先采用磷脂制备丹参多酚酸盐-磷脂复合物，增加药物的脂溶性；在此基础上以脂质材料和聚乙二醇硬脂酸酯为主要材料制备丹参多酚酸盐脂质纳米粒，通过脂质纳米粒的口服吸收，提高丹参多酚酸盐的口服生物利用度。该方法可有效包封水溶性药物，为实现丹参多酚酸盐口服给药奠定基础。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供丹参多酚酸盐脂质纳米粒，该纳米粒由丹参多酚酸盐、卵磷脂、脂质材料、聚乙二醇(2000)硬脂酸酯组成，其质量百分比为10％-30％丹参多酚酸盐、20％-60％卵磷脂、10％-70％脂质材料、0％-30％聚乙二醇(2000)硬脂酸酯；其中丹参多酚酸盐为中药提取物，具体成份见下表；所述的脂质材料可以是月桂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、油酸、中链脂肪酚酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯等一种或两种组成。本专利技术的第二个目的是提供丹参多酚酸盐脂质纳米粒制备方法，具体通过以下方案实现：(1)丹参多酚酸盐磷脂复合物的制备溶剂法制备：精密称取卵磷脂20mg，丹参多酚酸盐10mg于茄形瓶中，加入1mL甲醇：四氢呋喃(1:9)混合溶液，40℃加热搅拌至反应体系变澄清，立即于40℃减压干燥除去反应溶剂，放置过夜，制备得丹参多酚酸盐磷脂复合物黄色固体粉末。(2)丹参多酚酸盐脂质纳米粒制备溶剂扩散法制备丹参多酚酸盐脂质纳米粒，具体方法：精密称取以质量百分比为30％-90％的丹参多酚酸盐磷脂复合物、10％-70％的脂质材料及0％-30％的聚乙二醇(2000)硬脂酸酯，共10mg，加入1mL甲醇溶解作为有机相，水浴60℃加热，使材料完全融化。在400rpm搅拌速度下使用注射器迅速注入至9ml蒸馏水中，60℃水浴恒温，持续搅拌5分钟，冷却至室温，冷冻干燥即得丹参多酚酸盐脂质纳米粒。本专利技术提供的丹参多酚酸盐从脂质纳米粒中的释放具有缓释效应。丹参多酚酸盐从脂质纳米粒通过大鼠口服灌胃给药，药物丹参多酚酸盐在大鼠体内滞留时间达24小时以上，药物在大鼠体内绝对生物利用度达80％以上。本专利技术提供的丹参多酚酸盐脂质纳米粒可口服给药，提高胃肠道对药物的吸收，改善和提供丹参多酚酸盐的口服吸收，显著提高丹参多酚酸盐的生物利用度。附图说明图1：丹参多酚酸盐脂质纳米粒透射电子显微镜照片。图2：丹参多酚酸盐脂质纳米粒的释药曲线。图3：大鼠灌胃丹参多酚酸盐脂质纳米粒的平均血药浓度-时间曲线。具体实施方式本专利技术结合附图和实施例作进一步的说明。实施例一1.丹参多酚酸盐脂复合物的制备溶剂法制备：精密称取卵磷脂20mg与丹参多酚酸盐10mg于茄形瓶中，加入1mL甲醇：四氢呋喃溶液(1:9)使其溶解，40℃加热搅拌至反应体系变澄清，立即于40℃减压干燥除去反应溶剂，放置过夜，制备得丹参多酚酸盐-卵磷脂复合物黄色固体粉末，即丹参多酚酸盐磷脂复合物。2.丹参多酚酸盐脂质纳米粒制备溶剂扩散法制备得到丹参多酚酸盐脂质纳米粒，具体方法：精密称取制备得到的丹参多酚酸盐脂复合物3mg、单硬脂酸甘油酯7mg，加入1mL甲醇溶解作为有机相，水浴60℃加热，使材料完全融化。在400rpm搅拌速度下使用注射器迅速注入至9ml蒸馏水中，60℃水浴恒温，持续搅拌5分钟，冷却至室温，冷冻干燥即得丹参多酚酸盐脂质纳米粒。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种丹参多酚酸盐脂质纳米粒，其特征在于，该纳米粒由丹参多酚酸盐、卵磷脂、脂质材料、聚乙二醇2000硬脂酸酯组成，其质量百分比为10％‑30％丹参多酚酸盐、20％‑60％卵磷脂、10％‑70％脂质材料、0％‑30％聚乙二醇2000硬脂酸酯。

【技术特征摘要】
1.一种丹参多酚酸盐脂质纳米粒，其特征在于，该纳米粒由丹参多酚酸盐、卵磷脂、脂质材料、聚乙二醇2000硬脂酸酯组成，其质量百分比为10％-30％丹参多酚酸盐、20％-60％卵磷脂、10％-70％脂质材料、0％-30％聚乙二醇2000硬脂酸酯。2.根据权利要求1所述的一种丹参多酚酸盐脂质纳米粒，其特征在于，所述的脂质材料选用月桂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、油酸、中链脂肪酚酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯中的一种或两种组成。3.根据权利要求1所述的一种丹参多酚酸盐脂质纳米粒，其特征在于，所述的丹参多酚酸盐为中药提取物，由80％的丹参乙酸镁和20％的混合物组成，该混合物由丹参乙酸二钾、异丹参乙酸二钾、紫草酸镁、紫草酸二钾、丹参素钾、迷迭香酸钠、丹酚酸G镁组成。4.权利要求1-3任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜永忠，陈慧，张辰，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33