一种恩替卡韦胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种恩替卡韦胶囊及其制备方法，由干颗粒与滑石粉混匀后装胶囊壳而成，所述的干颗粒是按如下方法制备而得：将恩替卡韦与固体分散体载体溶于无水乙醇中，然后加入不溶于乙醇的崩解剂分散均匀，减压干燥挥除无水乙醇，得到附着于所述崩解剂表面的固体分散体，然后与填充剂和粘合剂湿法制粒，干燥。本发明专利技术制剂避免了因固体分散体具有一定粘性难以取出的问题，同时产品的溶出度大幅度提高，制备工艺相对简单，操作方便，适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂
，具体而言，涉及一种抗病毒药物恩替卡韦的胶囊及其制备方法。
技术介绍
恩替卡韦(Entecavir)是一种口服抗病毒药物，最初是由百时美施贵宝公司研制开发的，2006年2月恩替卡韦片剂在中国获准上市，其化学名为[lS_(la，3α，4β)]-2_氨基-1，9- 二氢-9- [4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6Η-嘌呤_6_酮，在水中微溶，溶解度为2.4mg/mL。恩替卡韦作为药物的活性成分，当其制备成口服制剂时，只有恩替卡韦能快速而高效地溶于水中才能在胃肠中得到良好的吸收，否则它的吸收和生物利用会有很大的障碍。因此，通过对处方和工艺进行优化，得到溶出较快的恩替卡韦口服固体制剂显得非常重要。CN102100677A公开了一种恩替卡韦分散片及其制备方法，该制剂包含恩替卡韦、β-环糊精和其它的赋形剂，其中β-环糊精与恩替卡韦的质量比为20 30: I;微粉化的恩替卡韦与β -环糊精混合均匀，然后与其他辅料混合，制粒，压片而成。CN102652737A公开了一种恩替卡韦片剂，其中恩替卡韦以粉末的形式加入的，粉末的粒径d(0.9) ^ 50ym,然后与部分辅料混合，制粒，外加其他辅料，混合均匀，压片而成。上述两个专利产品采用微粉化技术，但该技术需要超微粉碎设备，同时应用过程中存在批间粒度差异，导致批间疗效差异，且微粉后，产生大量静电和粉体粒子，静电作用强，对人体危害大，并且微粉粒子容易聚集，造成的后果是粉体流动性差，难以混合均匀，反而影响药物溶出。CN1813753A公开了一种低剂量恩替卡韦制剂及其制备方法，具体涉及的是指含有0.001mg-5mg恩替卡韦的药物制剂,并且是通过下述步骤的方法制备的:(a)将恩替卡韦和聚维酮溶于溶剂中，其中所述溶剂是水或调节过PH的水；(b)将步骤(a)的溶液喷雾到同时运动着的载体基质上；(C)干燥步骤(b)所述包衣恩替卡韦的载体基质以除去所述溶剂；(d)将步骤(C)所述干燥的包衣恩替卡韦的载体基质与其他所需成分混合制成所述药物组合物，可以有效的保证制剂产品中恩替卡韦的含量均匀度。但是恩替卡韦一水合物在水中的溶解性较差，默克索引的数据显示恩替卡韦一水合物在水中的溶解度仅为2.4mg/mL,根据该专利实施例4，制备Img的恩替卡韦片剂，将恩替卡韦溶解于纯化水中，则至少需要0.42mL纯化水，即0.455g恩替卡韦-粘合剂-纯化水溶液，而剩余的基质重量仅0.094g,即在一步制粒的过程中需要喷入相当于基质重量的5倍量的溶液，这显然是不适合工业化生产的。虽然恩替卡韦在酸性条件下的溶解度略高于纯水中的溶解度，使用调节过PH的水(调节至酸性)可以减少溶剂的用量，但研究表明恩替卡韦在酸性条件下不稳定，使用调节过PH的水作为制粒溶剂会导致产品的稳定性变差。CN102008447A公开 了一种恩替卡韦固体分散体，由恩替卡韦、载体以及吐温_80制成，载体可以使聚乙二醇和/或泊洛沙姆，提高了恩替卡韦固体分散体在水中溶出度。该技术加入聚乙二醇或泊洛沙姆作为载体，因载体熔点低，容易导致在压片过程中粘冲。CN101181224A公开了一种恩替卡韦固体分散体，含有恩替卡韦与泊洛沙姆，其中恩替卡韦与泊洛沙姆的质量配比范围为1: (I 200)。该专利技术通过制备固体分散体，改善了恩替卡韦的水溶性，但对溶出度改善有限。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，专利技术人通过对制剂处方和工艺进行研究，提供一种既能满足药物快速溶出要求，又适合工业化生产的恩替卡韦胶囊及其制备方法。由于恩替卡韦溶解度差，因此专利技术人首先考虑到利用固体分散体的方法制备恩替卡韦羟丙基纤维素分散体，将恩替卡韦、羟丙基纤维素溶于一定浓度乙醇溶液中，减压干燥，除去溶剂，溶剂缓慢挥发，药液浓度逐渐变大，最终会形成一含药的薄膜层。但该薄膜层因具有一定粘性难以取出，给后续的制剂加工造成不便。为了解决这一技术问题，专利技术人创造性地在恩替卡韦和羟丙基纤维素的乙醇溶液加入交联聚维酮，由于交联聚维酮不溶于乙醇，干燥过程中固体分散体薄膜均匀地分散在交联聚维酮表面，如此不但解决了所述技术问题，而且简化了工艺操作。更令人意想不到的是，在溶出度测定试验中发现，该工艺制备的恩替卡韦胶囊大幅提高了药物溶出度。本专利技术的第一个目的是通过如下技术方案实现的:一种恩替卡韦胶囊，由干颗粒与滑石粉混匀后装胶囊壳而成，所述的干颗粒是按如下方法制备而得:将恩替卡韦与固体分散体载体溶于无水乙醇中，然后加入不溶于乙醇的崩解剂分散均匀，减压干燥挥除无水乙醇，得到附着于所述崩解剂表面的固体分散体，然后与填充剂和粘合剂湿法制粒，干燥。优选地，上述的恩替卡韦胶囊，其中所述的固体分散体载体为聚维酮或羟丙基纤维素。`进一步优选地，上述的恩替卡韦胶囊，其中恩替卡韦与固体分散体载体的重量比为 1:2-20。上述的恩替卡韦胶囊，其中恩替卡韦与固体分散体载体的重量比为1:5-15，再进一步优选恩替卡韦与固体分散体载体的重量比为1:10。优选地，上述的恩替卡韦胶囊，其中恩替卡韦和固体分散体载体的总重量与崩解剂的重量比为1:1-10。进一步优选地，上述的恩替卡韦胶囊，其中恩替卡韦和固体分散体载体的总重量与崩解剂的重量比为1:3-6。本专利技术恩替卡韦胶囊中采用的崩解剂为羧甲基淀粉钠或/和交联聚维酮；采用的填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素和甘露醇中的一种或多种；采用的粘合剂为2%-5% (w/v)羟丙甲纤维素。本专利技术的第二个目的是提供上述恩替卡韦胶囊的制备方法，该方法包括如下步骤:(I)将恩替卡韦和固体分散体载体溶于无水乙醇中，加入不溶于乙醇的崩解剂分散均匀，减压干燥除去无水乙醇，得到附着于所述崩解剂表面的固体分散体；(2)将步骤(I)所得固体分散体与填充剂和粘合剂混合均匀后制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒45 60°C充分干燥；(3)将步骤(2)所得干颗粒与滑石粉混匀后装入胶囊壳，得恩替卡韦胶囊。与现有技术相比，本专利技术涉及的恩替卡韦胶囊及其制备工艺具有如下优点和显著的进步:(I)避免了因固体分散体具有一定粘性难以取出的问题，方便后续的制剂生产。(2)本专利技术所制备的恩替卡韦胶囊在5min内基本完全溶出，溶出度大幅度提高。(3)制备工艺相对简单，操作方便，适合工业化大生产。具体实施例方式现通过以下实施例来进一步描述本专利技术的制备过程和实施效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本专利技术的范围，同时本领域普通技术人员根据本专利技术所做的显而易见的改变和修饰也包含在本专利技术范围之内。实施例1恩替卡韦胶囊的制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种恩替卡韦胶囊，由干颗粒与滑石粉混匀后装胶囊壳而成，其特征在于所述的干颗粒是按如下方法制备而得：将恩替卡韦与固体分散体载体溶于无水乙醇中，然后加入不溶于乙醇的崩解剂分散均匀，减压干燥挥除无水乙醇，得到附着于所述崩解剂表面的固体分散体，然后与填充剂和粘合剂湿法制粒，干燥。

【技术特征摘要】
1.一种恩替卡韦胶囊，由干颗粒与滑石粉混匀后装胶囊壳而成，其特征在于所述的干颗粒是按如下方法制备而得:将恩替卡韦与固体分散体载体溶于无水乙醇中，然后加入不溶于乙醇的崩解剂分散均匀，减压干燥挥除无水乙醇，得到附着于所述崩解剂表面的固体分散体，然后与填充剂和粘合剂湿法制粒，干燥。2.根据权利要求1所述的恩替卡韦胶囊，其特征在于:所述的固体分散体载体为聚维酮或羟丙基纤维素。3.根据权利要求2所述的恩替卡韦胶囊，其特征在于:恩替卡韦与固体分散体载体的重量比为1:2-20。4.根据权利要求2所述的恩替卡韦胶囊，其特征在于:恩替卡韦与固体分散体载体的重量比为1:5-15，进一步优选恩替卡韦与固体分散体载体的重量比为1:10。5.根据权利要求1所述的恩替卡韦胶囊，其特征在于:恩替卡韦和固体分散体载体的总重量与崩解剂的重量比为1:1-10。6.根据权利要求5所述的恩替卡韦胶囊，其特征在于:恩替卡韦和固体分散体载...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：南京正宽医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：