【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一些新化合物、它们的制备方法和治疗或改善牵涉酪氨酸激酶失调的障碍的方法,所述障碍为例如与血管渗透性增加或血管发生有关的障碍。更具体地,本专利技术涉及用作选择性激酶抑制剂的取代的三唑并吡啶化合物、所述化合物的制备方法和治疗、预防或改善激酶介导的障碍的方法。具体地,所述方法涉及治疗或改善牵涉酪氨酸激酶失调的障碍,包括心血管疾病、糖尿病、糖尿病相关障碍、炎症性疾病、免疫障碍、癌症和眼部疾病例如视网膜病变、黄斑变性或其它玻璃体视网膜疾病等。
技术介绍
多种情况下,流质和细胞从血管的流出是炎症、组织损害、水肿和死亡的重要贡献因素。这些情况包括局部缺血性损伤、中毒性休克、烧伤、创伤、变应反应和免疫反应。血管渗透性部分受内皮细胞间细胞-细胞粘附的调节。作为脉管系统衬里的单层内皮细胞形成维持血液流体隔室(blood fluid compartment)的屏障,但以调节方式允许可溶因子和白细胞通过。该过程的失调导致血管渗漏进入周围组织,这伴随着与病理性水肿病症有关的炎症。血管渗透 性是一种精细调节的功能,其可积极导致保护性免疫应答和伤口愈合;然而,在多数病理情况下,流质大量和/或长期渗漏以及免疫细胞迁移到组织中可能具有严重且有时会危及生命的后果。黄斑区中导致水肿的异常视网膜血管渗透是以下疾病中失明的主要原因,所述疾病为例如糖尿病性视网膜病、渗出性黄斑变性、视网膜血管闭塞和炎症及肿瘤性病症。尽管多种疾病过程可通过不同机理导致血管渗透性增加,但已知细胞因子VEGF作为血管渗漏诱导物发挥重要作用。VEGF最初被描述为由肿瘤细胞分泌的有效的血管渗透性因子(VPF), ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.22 EP 10305665.11.式(I)化合物或其前药:2.权利要求1的化合物,其中所述化合物具有下式3.权利要求1的化合物,其中所述化合物具有下式4.权利要求1的化合物,其中所述化合物具有下式5.权利要求1的化合物,其中所述化合物具有下式6.权利要求1的化合物,其中所述化合物具有下式7.权利要求1的化合物,其中所述化合物具有下式8.权利要求1的化合物,其中所述化合物具有下式9.权利要求1的化合物,其中所述化合物具有下式10.权利要求1的化合物,其中所述化合物具有下式11.权利要求1的化合物,其中所述化合物具有下式12.前述权利要求中任一项的化合物,其中Rl为OH和R2为卤素原子。13.前述权利要求中任一项的化合物,其中R3、R4和R5彼此独立地表示O-烷基或羟基烧基。14.前述权利要求中任一项的化合物,其中R3、R4和R5彼此独立地表示-CH2OH和-O-CH2-CH2-杂环烷基。15.前述权利要求中任一项的化合物,其中X表不碳原子和Y表不CH,或其中X表不氮,和Y表示键。16.前述权利要求中任一项的化合物,其中R6表示氢原子或CH3。17.前述权利要求中任一项的化合物或其前药,所述化合物选自: 4-氯-3-[2-(批啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶_6_基]-苯酚; 4-氯-3-[2-(批啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶_6_基]-苯酚; 4-氯-3-[2-(嘧啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶_6_基]-苯酚; 4-氯-3-[2-(5-羟基甲基-吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5_a]吡啶-6-基]-苯酚; 3-[2-(3,5_二 -(羟基甲基)-苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶-6-基]-4-氯-苯酚; 4-氯-3-[2-¢-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶_6_基]-苯酚; 4-氯-3-{2-[5-(2-(吡咯烷-1-基)_乙氧基)_吡啶-2-基氨基]-[1,2,4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基}-苯酚; 4-氯-3- (2- {6- [4- (2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基氨基} - [1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶-6-基)-苯酚; 4-氯-3-[2-(批啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶_6_基]-苯酚; 4-氯-3-[2-(2-羟基甲基-吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚; 4-氯-3-[2-(6-羟基甲基-吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-苯酚; 3-[2-(3,5- 二 -(羟基甲基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-4-氯-苯酚; 4-氯-3-[2-(吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚; 4-氯-3-[2-(1!1-吲哚-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5_a]吡啶_6_基]-苯酚;4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶_2_基氨基]-吡啶-2-醇; 4-氯-3-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5_a]吡啶_6_基]-苯酚; 4-氯-3- [2- (5-羟基甲基-吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚; 4-氯-3-{2-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-[1,2,4]三唑并[1,5_a]吡啶-6-基}_苯酚; 4-氯-3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5_a]吡啶_6_基]-苯酚; 4-氯-3-{2-[6-(2-(吡咯烷-1-基)_乙氧基)_吡啶-3-基氨基]-[1,2,4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基}-苯酚; 4-氯-3-{2-[5-(2-(吡咯烷-1-基)_乙氧基)_吡啶-3-基氨基]-[1,2,4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基}-苯...
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