作为血浆激肽释放酶抑制剂的N-((6-氨基-吡啶-3-基)甲基)-杂芳基-甲酰胺类化合物制造技术

本发明专利技术涉及游离形式或盐形式的式I化合物，其中各取代基与说明书中定义相同。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法、其作为药物的用途以及含有这些化合物的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为血浆激肽释放酶抑制剂的N- ((6-氨基-吡啶-3-基)甲基)-杂芳基-甲酰胺类化合物本专利技术涉及N-((6-氨基-吡啶-3-基)甲基)_杂芳基-甲酰胺类化合物、其制备方法、作为药物的用途以及含有所述化合物的药物。血浆激肽释放酶(PK)为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶血浆-前激肽释放酶的活化形式并且主要在肝脏的肝细胞中表达。血浆-前激肽释放酶的活化主要通过凝血因子Xlla(fXIIa)介导。酶原因子Xll(fXII)与带阴电荷的表面结合诱导蛋白质发生主要构象变化，导致足以激活少数血浆-前激肽释放酶分子的内源性(自主)活动的表达。在正反馈机制中，活性血浆激肽释放酶有效地激活表面结合的fXII至fXIIa，反之亦然。所述fXII和血浆激肽释放酶相互的激活对于形成足 够的血浆激肽释放酶活性以激发下游蛋白水解串联至关重要。FXIIa为凝血激活因子XI至XIa因子的内源性途径的首个成分。此夕卜，fXIIa激活的血浆激肽释放酶裂解高分子量的激肽原至缓激肽(BK)。九肽BK为炎症、血管扩张、疼痛和血管渗透性升高的有效介质。功能的Cl酯酶抑制剂(ClInh)调节数个血浆中蛋白水解系统的活化并且为PK的主要内源性抑制剂。低分子量血浆激肽释放酶抑制剂如W02008016883中所述。血浆激肽释放酶在例如以下的疾病中具有多种关联:遗传性血管性水肿(HAE)(JA Bernstein 等，Expert Rev.Clin.1mmunol., 6, 29-39, 2010 ；UC Nzeako 等，ArchIntern Med.，161，2417-2429，2001)、视网膜病或糖尿病性视网膜病(AC Clermont 等，Abstract5035-D883, ARV02010, Fort Lauderdale, Florida)、增生性和非增生性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿(DME)、临床显著性黄斑水肿(CSME)、黄斑囊样水肿(CME)、白内障摘除术后CME、冷冻疗法引起的CME、葡萄膜炎引起的CME、血管闭塞后CME(例如视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞或半视网膜静脉阻塞)、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病中白内障摘除术相关并发症、高血压性视网膜病(JA Phipps等，Hypertension, 53,175-181,2009)、视网膜创伤、干性和湿性老年性黄斑变性(AMD)、例如与组织和/或器官移植有关的所有类型的缺血-再灌注损伤(C Storoni等，JPET，318，849-954，2006)、手术引起的脑部损伤、局灶性脑部缺血、全脑部缺血、神经胶质瘤相关的水肿、脊椎损伤、疼痛、局部缺血、局灶性脑部缺血、神经性和认知性缺陷、深静脉血栓形成、中风、心肌梗塞、药物(ACE-抑制剂)相关的获得性血管性水肿、水肿、高原脑水肿、细胞毒性脑水肿、渗压性脑水肿、阻塞性脑积水、辐射引起的水肿、淋巴水肿、创伤性脑损伤、溢血性中风(例如，脑中风或蛛网膜下中风)、脑内出血、缺血性中风的出血性转化、损伤或手术相关的脑部创伤、脑动脉瘤、动静脉畸形、外科手术(例如心胸外科手术，例如心肺分流术或冠状动脉旁路移植术)中的血液损失减少、例如血栓形成的血液凝固障碍、瘙痒、具有炎症成分的疾病(例如多重硬化症)、癫痫、脑炎、阿尔兹海默症、日间过度嗜睡症、原发性高血压、糖尿病或高脂血症相关的血压升高、肾机能不全、慢性肾病、心力衰竭、微量白蛋白尿、蛋白尿、尿蛋白、与血管渗透性上升相关的疾病(例如升高的视网膜血管渗透性、升高的腿、脚、脚踝血管渗透性)、脑出血、微量白蛋白尿、蛋白尿和尿蛋白、深静脉血栓形成、溶解纤维蛋白治疗后的凝固、心绞痛、血管性水肿、败血症、关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、感染性关节炎)、狼疮、痛风、银屑病、心肺分流术时的血液流失、炎症性肠病、糖尿病、糖尿病并发症、感染性疾病、星形胶质细胞活化相关疾病(例如阿尔兹海默症或多重硬化症)、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、克雅二氏病、中风、癫痫和创伤(例如脑部创伤)。据认为血浆激肽释放酶抑制剂可用于治疗大范围的疾病，尤其是视网膜病或水肿相关性疾病,例如遗传性血管性水肿、黄斑水肿和脑水肿。据认为血浆激肽释放酶抑制剂尤其可用于治疗视网膜病，例如与糖尿病和/或高血压有关的视网膜病。据认为血浆激肽释放酶抑制剂尤其可用于治疗遗传性血管性水肿。据认为血浆激肽释放酶抑制剂尤其可用于治疗疾病中形成的水肿，例如与缺血-再灌注损伤有关的水肿形成。据认为血浆激肽释放酶抑制剂尤其可用于治疗黄斑水肿，例如与糖尿病和/或高血压有关的黄斑水肿。需要提供新的为好的候选药物的血浆激肽释放酶抑制剂。具体而言，优选的化合物应当与血浆激肽释放酶有力地结合，同时对于其他蛋白酶几乎不具有亲合力。它们应当能够被胃肠道很好地吸收、具有足够的代谢稳定性并且具有良好的药代动力学性质。它们应当为无毒的并且具有极少的副作用。此外，理想的候选药物应当可以作为稳定的、不吸潮的且容易配制的物理形成存在。本专利技术化合物为血浆激肽释放酶抑制剂，因此能有效治疗大范围的疾病，尤其是视网膜病或水肿-相关性疾病。附图说明图1显示将实施例153的化合物以3、30和100mg/kg剂量经口给药并注射硫酸葡聚糖(DX)后渗漏与时间(min)的关系。在第一个方面中，本专利技术涉及游离形式、盐形式或可药用盐形式的式I化合物:本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.04 US 61/370,6121.游离形式或盐形式或可药用的盐形式的式I化合物:2.游离形式或可药用的盐形式的权利要求1的式I化合物，其中R1为CV4烷基或CV4卤代烷基;R2为氢;R3为_X「R6 ;X:为键；且R6为Ch烷基或Ch卤代烷基。3.游离形式或可药用的盐形式的权利要求1的式I化合物，其中R1为CV4烷基或CV4卤代烷基；R2为氢；R3为-X1-R6 ；x:为氧；和 R6为Cu烷基；(V6卤代烷基；(^_6氰基烷基；(V6羧基烷基；(^_6羟基烷基；(V4烷氧基-Cu烷基；(V4烷氧基-CV4烷氧基-Cu烷基；cv4烷基羰基-Cu烷基；cv4烷氧基羰基-Cu烷基；(^_4烷基羰基氧基-Cu烷基氨基烷基；(V4烷基氨基-CV6烷基；二((V4烷基)氨基-Cu烷基；氨基羰基-Cu烷基烷基氨基羰基-CV6烷基；二(q_4烷基)氨基羰基-Cu烷基；(V4烷基羰基氨基-Cu烷基；(^_4烷基氨基磺酰基-Cu烷基；二(Q_4烷基)氨基磺酰基-Cu烷基；C2_6链烯基；C2_6卤代链烯基；C2_6炔基；C2_6卤代炔基； 或者R6为3-7元单环环系，该环系可以为芳族，饱和的或不饱和的非芳族，且可以含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系不可以含有多于2个氧原子和多于2个硫原子，其中所述环系可以直接与X1连接或者通过Cm亚烷基连接，其中所述环系又可以被R7取代一次或多次，且其中所述杂环环系上的氮上的取代基不能为卤素； 每个R7独立为齒素、氰1基、Cu烧基、Cu齒代烧基、CV4烧氧基或CV4齒代烧氧基；或者同一环原子上的两个R7 一起为氧代。4.游离形式或可药用的盐形式的权利要求1-3中任一项的式I化合物，其中&和1 5各自为氢;L为-C(R10)2-;且每个R10为氢。5.游离形式或可药用的盐形式的权利要求1-4中任一项的式I化合物，其中A为选自下列的环系:6.游离形式或可药用的盐形式的权利要求1-5中任一项的式I化合物，其中B为5-6元单环芳族环系，可以含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系不可以含有多于2个氧原子和多于2个硫原子，且其中所述环系被-X3-B1取代一次；且其中所述环系可以再被卤素；氰基；羟基；氨基或-X2-R13取代一次或多次；且其中所述杂环环系上的氮上的取代基不能为齒素； X2选自键；氧； R13为Cu烷基；(V6卤代烷基； X3为键或Cu亚烷基，其中CV3亚烷基的一个碳原子可以被选自下列的基团替代:氧；硫；氣基，可以被Cp4烧基取代； B1为3-7元单环环系，该环系可以为芳族，饱和的或不饱和的非芳族，且可以含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系不可以含有多于2个氧原子和多于2个硫原子，其中所述环系又可以被R14取代一次或多次，且其中所述杂环环系上的氮上的取代基不能为卤素； 每个R14独立为齒素、氛基、C^4烧基、Cu齒代烧基、C^4烧氧基或C1^齒代烧氧基；或者同一环原子的两个R14 —起为氧代。7.游离形式或可药用的盐形式的权利要求1-5中任一项的式I化合物，其中B为9-10元稠合双环芳族环系，可以含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系不可以含有多于2个氧原子和多于2个硫原子，且其中所述环系可以被R12取代一次或多次；且其中所述杂环环系上的氮上的取代基不能为卤素； 每个R12独立为1 素；氰基；轻基；氨基； X2选自键；氧；和氣基，可以被Cu烧基取代； R13为C^6烷基；CV6卤代烷基。8.游离形式或可药用的盐形式的权利要求1的式I化合物，该化合物选自 N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-苄基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-苄基异5恶唑-5-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-苄基-1，3，4-巧恶二唑-2-甲酰胺；N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-3-苄基-1，2，4-W恶二唑-5-甲酰胺；1-(4_((1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-苄基巧恶唑-2-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(4-甲氧基苄基)巧恶唑_4_甲酰胺；1-(4_((1H-吡唑-1-基)甲基)-3-甲氧基苄基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2,4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(联苯-4-基甲基)-1H-1，2，3-三唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(2-羟基-1-苯基乙基)-1H-吡唑_4_甲酰胺；N-((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1_ (4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-4-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-苄基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-((6-氨基-4-(环己基氧基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-苄基-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-(羟基甲基)苄基)-lH-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1_ (4-((2，5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(卩比啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-苄基-1H-咪唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-苯氧基苄基)-1H-咪唑-4-甲酰胺； 1-(4_(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2-(苯基氨基)噻唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2-苄基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2-叔-丁基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1- ((2- (2- ( 二甲基氨基)-2-氧代乙基)噻唑-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(苯并呋喃-2-基甲基)-lH-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2-苯基$恶唑-4-基)甲基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； 1-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((5-苯基$恶唑-4-基)甲基)_1H_吡唑_4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-((3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1- (3-氰基苯基磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-苯氧基苄基)-lH-l，2，3-三唑_4_甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-1，2，3-三唑_4_甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(萘-2-基甲基)-1H-1，2，3-三唑_4_甲酰胺； 1-(4_(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-lH_l，.2，3-三唑-4-甲酰胺； 1-(3_(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)_1H_1，.2，3-三唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(3-(吡咯烷-1-基)苄基)-lH-l，.2，3-三唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(苯并呋喃-2-基甲基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； 1-(4_((1H-咪唑-1-基)甲基)苄基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-4-甲酰胺； 1-(3_((1H-咪唑-1-基)甲基)苄基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-lH-l，2，3-三唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-苄基噻唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-5-苯氧基呋喃-2-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(呋喃-2-基甲基)-2，5- 二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-2，5- 二甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-4-(吗啉代磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(2,6-二氟苄基)-lH-l，2，3-三唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(3-氰基苄基)-111-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-(6-甲基吡嗪_2_基氧基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-苄基％卩生-4-甲酰胺；1-(4-((IH-1，2，4-三唑-1-基)甲基)苄基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-lH-l，2，4-三唑-3-甲酰胺； N-((6-氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1_苄基-1H-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(联苯-4-基甲基)-lH-l，2，4-三唑-3-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-苯氧基苄基)-lH-l，2，4-三唑-3-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(萘-2-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-(4_(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-lH_l，.2，4-三唑-3-甲酰胺； 1-(3_(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)_1H_1，.2，4-三唑-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(3-(吡咯烷-1-基)苄基)-lH-l，.2，4-三唑-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2-吗啉代吡啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1_苄基-1H-吡咯-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(3-(2-甲氧基乙基)苄基)-1H-吡唑_4_甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-2，5- 二甲基-1 -(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； N- ((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1- (3，5- 二甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1_ ((2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-苄基-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；N-((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-((1-氧代异喹啉-2 (IH)-基)甲基)呋喃-3-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-lH-吡唑_4_甲酰胺； N-((6-氨基-2，4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1_ (4-氰基苄基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N- ((6-氨基-2,4- 二甲基吡啶-3-基)甲基)-1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； N-((6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·布兰德尔，S·弗洛尔，S·科佩克，J·拉沙尔，C·马克尔特，K·那莫托，P·恩甘加，B·皮拉德，M·雷纳图斯，R·塞德拉尼，T·佐勒，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：
国别省市：