抑制前列腺素D合成酶的哌啶化合物制造技术

技术编号:8658855 阅读:143 留言:0更新日期:2013-05-02 03:41
本发明专利技术提供了由通式(I)表示的哌啶化合物或其盐(其中X1、X2、X3、A、B和N如在说明书中定义的)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及哌啶化合物或其盐,以及包含该哌啶化合物或其盐作为活性成分的药物组合物,并且具体涉及由于其造血前列腺素D合成酶抑制作用用于预防和/或治疗过敏性疾病、炎性疾病等的药物。
技术介绍
前列腺素D2 (P⑶2)是由通过一系列抗原和免疫球蛋白E的结合激活的肥大细胞以最大量产生和释放的炎症介质(非专利文献(NPL) I),并被认为在导致过敏性症状中发挥重要作用。在哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中以高浓度检测到PGD2(非专利文献(NPL) 2),并且据报道在哮喘患者中比在健康个体中更清楚地观察到由P⑶2吸入诱导的支气管狭窄(非专利文献(NPL) 3)。另一方面,产生PGD2的合成酶被称为前列腺素D合成酶,其已经被分成两种截然不同的类型:造血前列腺素D合成酶和脂质运载蛋白型前列腺素D合成酶。P⑶2参与包括过敏在内的多种疾病的发病和恶化,并参与身体的调节机制。因此,能够改善PGD2的异常产生的药物制剂被认为对多种疾病的治疗是非常有效的。人造血前列腺素D合成酶(H-POTS)主要分布在胎盘、肺、胎儿肝、淋巴结、脑、心脏、胸腺、骨髓和 脾各个地方。此外,据报道在细胞水平下,它们在脑的小胶质细胞,巨核细胞,诸如皮肤中的朗格汉斯细胞(’7細胞)、肝中的枯否细胞、巨噬细胞和树突状细胞的许多类似的抗原呈递细胞,肥大细胞和Th2细胞中表达。此外,因为H-PGDS在过敏性鼻炎患者的鼻粘膜中的肥大细胞或炎症细胞中或者慢性鼻窦炎患者的鼻息肉中高度表达,因此认为由H-PGDS产生的PGD2在过敏性疾病的发病和恶化中发挥重要作用,所述过敏性疾病例如哮喘、鼻窦炎、皮炎和慢性阻塞性肺疾病(非专利文献(NPL)4)。此外,H-P⑶S的表达在骨骼肌的坏死部分中被观察到,而在骨骼肌中通常检测到H-P⑶S的表达(非专利文献(NPL) 5)。因此,这表明由H-P⑶S产生的P⑶2参与伴随组织损伤的疾病,例如肌肉萎缩、肌肉萎缩性侧索硬化症、多发性硬化、炎性结肠炎、风湿性关节炎和慢性阻塞性动脉疾病。因此,期望H-P⑶S抑制剂适合用作药物制剂,所述药物制剂可用作用于预防和/或治疗诸如由H-PGDS产生的PGD2或其代谢物参与的过敏性疾病和炎性疾病、肌肉坏死和外伤性脑损伤的疾病的药物。对H-P⑶S抑制剂有一些报道(例如专利文献(PTL) I和2)。专利文献(PTL) 3公开了与本专利技术化合物具有相似结构的H-PGDS抑制剂。此外,除了 H-PGDS抑制剂之外,哌啶化合物作为有用的药理学试剂已被广泛研究。专利文献(PTL)4公开了作为刺猬信号抑制剂的具有呋喃基羰基哌嗪结构的哌嗪化合物。专利文献(PTL) 5公开了作为与钾通道相互作用的化合物的多种哌嗪化合物。现有技术文献专利文献PTLl:W02007/007778PTL2:W02007/041634PTL3:W02008/122787PTL4:W02007/054623PTL5:W099/007672非专利文献NPLl:J.1mmunol.,129,1627-1631 (1982)NPL2:N.Eng.J.Med.,315,800-804 (1986)NPL3:N.Eng.J.Med.,311,209-213 (1984)NPL4:Arch.0tolaryngol Head Neck Surg.,133,693-700(2007)NPL5:Acta Neuropathol.,104,377-384(2002)专利技术概述技术问题 本专利技术的主要目的是提供在低剂量下对前列腺素D合成酶,并且特别是对H-P⑶S具有高的抑制效果的新化合物。本专利技术的另一目的是提供具有少的副作用和高的安全性的药物,所述药物由于其H-PGDS抑制作用对预防和/或治疗由合成酶产生的PGD2或其代谢物介导的疾病是有效的。本专利技术者对具有H-P⑶S抑制作用的化合物进行了广泛研究,并且发现由通式(I)表示的新哌啶化合物对H-PGDS具有非常优异的抑制作用。本专利技术者进行了进一步研究以完成本专利技术。如下文所述,本专利技术提供了用于预防和/或治疗前列腺素D2或其代谢物参与的疾病的哌啶化合物、药物组合物、前列腺素D合成酶抑制剂和药物。项1.由通式(I)表示的哌啶化合物或其盐,本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.09.07 JP 2010-2002491.由通式(I)表示的哌啶化合物或其盐,2.如权利要求1所述的哌啶化合物或其盐,其中, X1为氮,并且X2和X3相同或不同并且各自表示CH ;或者, X1和X3相同或不同并且各自表示C-R1,且X2为CH ;并且, R1为卤素原子。3.药物组合物,其包含: 有效量的权利要求1或2所述的化合物中的至少一种化合物或其药学上可接受的盐;以及 药学上可接受的载体。4.前列腺素D合成酶抑制剂,其包含: 有效量的权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐;以及 药学上可接受的载体。...

【专利技术属性】
技术研发人员:里出良博北出诚山根敬子青木真一山中博义
申请(专利权)人:大鹏药品工业株式会社
类型:
国别省市:

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