三唑并吡嗪衍生物制造技术

式I的化合物是Syk的抑制剂，并且可以尤其用于治疗类风湿性关节炎，其中R1和R2具有权利要求1所示的含义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三唑并吡嗪衍生物
技术介绍
本专利技术的目标是发现新的具有重要特性的化合物，尤其是可以用于制备药物的那些化合物。本专利技术涉及化合物和化合物在抑制、调控和/或调节由激酶(尤其是酪氨酸激酶)引起的信号转导中的用途，此外，还涉及包含这些化合物的药物组合物和该化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。因为蛋白激酶几乎调节每种细胞代谢过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，所以，它们是各种疾病状态的治疗干预的诱人靶向。例如，蛋白激酶起到关键作用的细胞周期控制和血管生成是与许多疾病相关的细胞代谢过程，例如但不局限于癌症，炎症性的疾病，异常血管生成和与其相关的疾病，动脉粥样硬化，黄斑变性，糖尿病，肥胖症和疼痛。在柱状细胞活化之后的信号途径中的关键情况之一是酪氨酸激酶Syk的活化。在哮喘和过敏障碍中，柱状细胞通过释放促炎症介质和细胞素而起到关键性作用。抗原介导的Fee RJ(IgE的高亲和性受体)的聚集导致柱状细胞的活化。这引发一系列导致介质(包括组胺、蛋白酶、白细胞三烯和细胞素)释放的信号状况。这些介质导致血管通透性提高、粘液产生、支气管收缩、组织降解和炎症，因此在哮喘和过敏障碍的病源和症状中起到关键作用。Syk激酶充当所有随后的导致介质释放的信号的主要引发剂。Syk激酶在信号通道中的关键作用可以通过包含Syk激酶的SH2域的蛋白完全抑制介质释放而得到证明，这种蛋白起到Syk激酶的抑制剂的作用(J. A. Taylor等人Molec.和Cell Biol, 15:4149-4157(1995)。Syk(脾脏-酪氨酸-激酶)是72 kDa非受体酪氨酸激酶，属于胞内酪氨酸激酶的子族，其包括ZAP70、Pyk2、Abl、Tie2、KDR和HER，还有其它的激酶。Syk是FcR (Fe y R1、 I1、II1、Fe e RKFcaR)和BCR信号的主要调节剂，并且在整个造血系统中、以及在纤维母细胞、破骨细胞、肝细胞、上皮和神经元细胞中表达。除了 C端激酶域之外，SYK还显示了两个SH2域和超过10个自磷酸化位置L借助于它的两个SH2域，SYK特异性地补充至磷酸化的ITAMs (基于免疫受体酪氨酸的活化基序，存在于免疫受体中，例如Fe y RIjIIA, IIIAjFc a R,Fc e RI和BCR，由单核白细胞、巨噬细胞、柱状细胞、嗜中性白细胞和B细胞表达)，并且特异性地介导由柱状细胞、B细胞、巨噬细胞、单核白细胞、嗜中性白细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞、DC细胞血小板和破骨细胞中的那些受体的活化所引发的免疫受体信号U。当BCR交联时，Iga /Ig^的胞质尾区的ITAM基序处的酪氨酸残基被Src家族激酶Lyn磷酸化,产生SYK的引入位点(docking sites),由此补充至BCR免疫复合体。然后，SYK被Src家族激酶Lyn磷酸化，并被其活化。一旦活化，SYK将衔接子蛋白BLNK磷酸化，并通过其相应的SH2域与BTK和PLC y 2 二者相互作用。随后，SYK磷酸化和由此活化的BTK将PLC y 2磷酸化和活化，导致IP3的形成、Ca2+调动、PKC和MAPK活化和后续的NFAT、AP-1和NF K B转录因子活化，导致B细胞的活化和表面标志物表达、细胞素释放、存活和增殖3。在柱状细胞中，过敏原活化的Fe e RI被LYN和FYN磷酸化，并补充SYK，SYK随后被LYN磷酸化，并进一步自动磷酸化，变成完全活化。活化的SYK磷酸化两个衔接分子NTAL和LAT，形成包含蛋白的SH2的更多的引入位点，例如PLC y ^vav和PI3K的p85调节亚单位，导致柱状细胞脱粒和细胞素产生4。Syk在柱状细胞的信号转导中的关键作用被下列可再现的观察结果证实不能脱颗粒的10-15%的嗜碱性白细胞(循环柱状细胞)(得自于人供体)的Syk蛋白数量减少5’6。此外，破骨细胞的骨再吸收活性需要SYK。一旦a 3整联蛋白刺激破骨细胞，在DAP-12/Fc y RII依赖性机理中，SYK很可能被c_Src磷酸化，导致SPL-76和Vav3磷酸化和随后的细胞骨架重组。SYK缺乏的破骨细胞是非活性的，并且显示出有缺陷的细胞骨架重组。与此相关，SYK缺乏的胚胎显示出有缺陷的骨胳质量7’8。BCR在淋巴结中介导的B细胞的活化，以及FcR在关节中介导的树状细胞、单核白细胞、巨噬细胞、嗜中性白细胞和柱状细胞的活化，是在风湿性关节炎(RA)期间发生的细胞病理机制的主要组成部分。此外，破骨细胞的活化导致骨和软骨破坏，这是这种病变的标志9。因此，SYK信号应该在关节炎的形成期间起到关键作用，包括炎症的周围和炎症的位点两者 ' 实际上，在RA的鼠模型中，Rigel开发的口服可用的Syk抑制剂R406使临床评分得到显著的改善，并且显著地降低血清细胞素浓度以及骨浸蚀n’12。此外，在人的RA 二期研究中，这种抑制剂显示了效果(ACR评分提高)和良好的耐受性13’14’15。在SLE中，B细胞通过产生能够形成免疫复合物的自身抗体、刺激Fe受体并且最后导致过度和长期激活炎症而实质上促使发病。在SLE的鼠模型中，用Syk抑制剂治疗导致许多类转换的胚中心(class-switched germinal center)、缘区、新形成的和滤泡性的B细胞减少，并因此导致疾病减轻的效果18。虽然TCR信号是通过胸腺细胞和未致敏的(na’ive) T细胞中的胞内酪氨酸激酶ZAP-70传导的，但一些研究显示，分化的效应T细胞，例如，涉及于多发性脑硬化(MS)或系统性红斑狼疮(SLE)的病理生理的那些T细胞，显示了 TCRzeta链的下调，并伴随有TCR/⑶3链的上调和其与FcR y的相互作用。那些研究表明，在效应细胞中，TCR/⑶3/FcRgamma复合物代替ZAP-70酪氨酸 激酶来补充并活化Syk。在TCR信号中，这种生理性的转换仅仅出现在效应子中，而不是出现在未致敏的或记忆T细胞中16’17’18。然后，不令人意外的是，在SLE的鼠模型中，显示SYK抑制剂延迟疾病进展，并且提高存活率17’18’19’2°’21。还发现SYK抑制剂可以用于哮喘、过敏、多发性脑硬化及其它疾病，例如血小板减少性紫癜和T或B细胞淋巴瘤i’w’14’22-35。用Syk抑制剂治疗病变早期的NZB/W小鼠，防止了肾病的形成，这可以通过肾小球硬化症、管损伤、蛋白尿和BUN水平降低来证明18。参考文献本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.27 EP 10008927.51.式I的化合物2.按照权利要求1的化合物，其中 Het1代表呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，哒嗪基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并-1，3- 二氧杂环戊烯基，2，3- 二氢-苯并[1，4]二噁英基，吲唑基，苯并[1，4]噁嗪基，I, 3-或2，3- 二氢-吲哚基或苯并噻二唑基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代A，OH, 0A, Hal, (CH2)nAr3和/或=0， 和其可药用溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。3.按照权利要求1或2的化合物，其中 Het2代表哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，四氢吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，哒嗪基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，二氢异喹啉基，四氢异喹啉基，喹喔啉基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，吲哚基，二氢吲哚基，萘啶基，二氢萘啶基，四氢萘啶基，苯并-1，3- 二氧杂环戊烯基，2，3- 二氢-苯并[1，4] 二噁英基，呋喃并吡啶基，吲唑基，苯并[1，4]噁嗪基，吡啶并[3，2-b] [1,4]噁嗪基或苯并噻二唑基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代Hal，A，(CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, CN, (CH2)nOH, (CH2)nOA, CH0,(CH2)nAr3, (CH2)nHet3, SO2A, SO2A 和 / 或=0， 和其可药用溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。4.按照权利要求1-3中一项或多项的化合物，其中 Het3代表哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，2，3- 二氢-吡唑基，I, 2- 二氢-吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，四氢-苯并噻吩基，哒嗪基或吡嗪基，每个是未取代的，或被下列单或二取代A和/或=0， 和其可药用溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。5.按照权利要求1-4中一项或多项的化合物，其中 A代表具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F替代，和/或，其中一或两个非相邻的CH2基团可以被0和/或NH替代， 或 具有3-7个C原子的环烷基， 和其可药用溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。6.按照权利要求1-5中一项或多项的化合物，其中 Ar1代表苯基，其是未取代的，或被下列单、二或三取代Hal，A，(CH2)nOH, (CH2)nOA,(CH2)nHet3 和 / 或 S (CH2)nHet3, 和其可药用溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。7.按照权利要求1-6中一项或多项的化合物，其中 Ar2代表苯基、萘基或联苯基，每个是未取代的，或被下列单、二或三取代Hal，A，(CH2)n0H，(CH2)nOA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, [C(R3)2JnCN,NO2，CONH(CH2)pNH2, CONH(CH2)pNHA, CONH(CH2)pNA2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2,NHCOAr3, NHSO2A, OSO2A, (CH2)nHet3 和 / 或 S (CH2)nHet3, 和其可药用溶剂化物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。8.按照权利要求1-7中一项或多项的化合物，其中 R1 代表 Ar1 或 Het1，R2 代表 Ar2，Het2，NH (CH2) nAr2，O(CH2) nAr2，NR3 (CH2) nHet2，A，(CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2，NHCyc 或 NH (CH2) PNA2， Ar1代表苯基，其是未取代的，或被下列单、二或三取代Hal，A，(CH2)nOH, (CH2)nOA,(CH2)nHet3 和 / 或 S (CH2)nHet3, Ar2代表苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：L布格多夫，M舒尔茨，C多奇，H科马斯，D斯温南，V波梅尔，P加亚尔，B霍杜斯，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：
国别省市：