本发明专利技术涉及用于制备在苯环上具有多个取代的查耳酮(1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮)衍生物的方法。中间体查耳酮衍生物通过相转移催化(PTC)改性，以在苯环上引入由磺酸衍生物提供的取代烷基，该苯环在与其中被引入取代基的碳原子相邻的一个或两个碳原子上已含有取代基。本发明专利技术的方法通过S-烷基化或O-烷基化允许有效地制备特征在于其生物学活性的查耳酮衍生物，该查耳酮衍生物是用于制备具有这样的活性的中间体化合物，或者可以用于生成要借助于体外和/或体内测定进行筛选的化合物库以及建立结构-活性关系。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备在两个苯基中的至少一个上被多个取代基取代的查耳酮衍生物的方法。
技术介绍
查耳酮(1，3- 二芳基-2-丙烯-1-酮)是在两个芳族环之间具有烯酮部分的开链类黄酮。如最近的评述(Batovska D and Todorova I, 2010;Patil C et al. , 2009;Go M et al.，2005),天然查耳酮的不同成员(family)已经从植物提取物分离并且表征为具有相关生物学性能如抗氧化剂、细胞毒性、抗癌、抗生素、抗感染、降血糖(hypoglycaemic)和抗炎活性。查耳酮衍生物被用于或处于开发用于医药用途，以及例如食品添加剂和化妆用制剂成分，并且查耳酮衍生物的药学效力被认为还没有得到充分开发。在这方面，合成的查耳酮衍生物文库已利用动物模型、基于细胞的测定和/或生物化学测定产生和筛选，以建立结构-活性关系并鉴别具有改善生物学性能(如靶标特异性、效力、生物利用度和/或安全性)或化学特性(如稳定或亲脂性)的化合物。因此，查耳酮被认为是可以通过引入特定化学部分和/或构象限制而适于期望活性的模板分子(Katsori A and Hadjipavlou-Litina D，2009;Jamal H et al. , 2008;Chimenti F et al. , 2009;Sivakumar P et al.，2009;Henmi K et al.,2009;Srinivasan B et al.,2009;Patil C et al·，2009;Rao G et al.，2009;Reddy M et al. , 2008;Alberton E et al.，2008;Romagnoli R et al.，2008;Gacche R et al.,2008;Liu X et al. ,2008a;Hachet-Haas M et al.,2008;Chiaradia Let al. , 2008;Cabrera M et al.，2007;Jung S et al·，2006;Go M et al. , 2005;Ansari Fet al.，2005;US20070092551)。 尤其是，存在至少含有在相邻碳原子上的取代芳族环的天然或合成查耳酮衍生物的实例。例如，甘草查耳酮(Licochalone)、鱼藤素(Derricin)和其他天然查耳酮变体表现出抗菌或抗寄生物活性、针对人癌细胞的细胞毒性活性，或对于内皮细胞的预凋亡活性(Cunha G at al. , 2003; Yoon G et al. , 2005; Ghayur M et al. , 2006; Ogawa Y et al., 2007;Matsuura M et al. , 2001;Na Y et al. , 2009;Tsukiyama R et al. , 2002;Zhu X et al.，2005)。合成甘草查耳酮变体或结合物的文库已在各种模型中制备和测试(Kromann H et al. , 2004;Yoon G et al. , 2009;Liu X et al.，2008b)。已经描述了在一个或两个苯基上具有多个取代的天然或合成查耳酮衍生物的生物学活性，如胰岛素模拟作用(US20070092551)、抗炎活性(W001/98291)、或抑制血管新生 (W0 01/046110)。在苯环的至少三个相邻(或连续)碳原子上含有取代基的查耳酮衍生物 (如在 WO 04/005233,W005/073184,WO 07/147879,WO 07/147880 和 US 7524975 中描述的那些)是一种或多种过氧化物酶体增殖子活化的受体(PPAR)(其是作为治疗靶的细胞核受体成员)的活化剂，尤其是用于治疗代谢或神经变性障碍(Akiyama T etal. , 2005;Gross B and Staels B,2007)。—般地，合成的查耳酮衍生物通过醒与酮的Claisen-Schmidt缩合反应制备，但其他方法也是可能的，如钮催化的反应(Patil C. et al. , 2009;Katsori A. and Hadjipavlou-Litina D.，2009)。然而，获得的化合物的酸性性质以及在副产物和未反应原料的反应介质中频繁存在需要额外的纯化步骤和/或特定方法，如微波辐射，这导致收率显著降低和/或使得这些化合物的后续改性很难。事实上，查耳酮衍生物可以用作用于制备其他类化合物如黄酮类化合物或吡唑的原料。相转移催化剂，其被认为是在简单实验条件、温和反应条件中非对称合成有机化合物以及大规模制备的可靠策略，已被用于通过中间体化合物的缩合来改性查耳酮衍生物，以及查耳酮衍生物的环氧化或Michael加成(Ooi Tand Marouka K, 2007; Song G and Ahn B,1994;Li J and Liu X, 2008;Rao G et al.，2009)。至少含有苯环且在该环的相邻碳原子上具有取代基的查耳酮衍生物的合成和/或进一步改性由于空间位阻而效率低。用于制备这样的查耳酮衍生物，尤其是通过 S-烷基化或O-烷基化的替代合成策略已在以上引述文献或其他地方(W0 05/005369, WO 04/056727)进行了描述。然而，对于允许有效制备具有多个取代(并且尤其是在苯环的相邻碳原子上)的查耳酮衍生物的新方法的需要，依然明显和紧迫。
技术实现思路
本专利技术提供用于制备在苯环上具有多个取代的查耳酮衍生物的高度有效方法。中间体查耳酮衍生物通过相转移催化(PTC)以引入通过苯环上的磺酸衍生物提供的取代烷基而进行改性，该苯环在与所述取代基被引入的碳原子相邻的一个或两个碳原子上已含有取代基。本专利技术的方法允许通过S-烷基化或O-烷基化有效地制备特征在于其生物学活性的查耳酮衍生物，该查耳酮衍生物是用于制备具有这样的活性的分子的中间体化合物，和/ 或可以用于产生要借助于体外和/或体内测定来筛选的化合物文库并建立结构-活性关系O本专利技术另外的目的提供在详细描述中。专利技术详述本专利技术提供用于制备含有彼此连接的两个苯基的化合物的方法，其中所述苯基中的一个在至少两个(优选地，至少三个)位置被取代，一种表征具有医药意义的化合物但由于空间位阻使得这样的位置之一的后续改性效率差的构象。这种效果在分子内的基团的大小阻止特定位置的化学反应时发生，限制产生具有生物学和药学活性的天然或合成化合物的变体，如文献显示在单个苯环上具有多个取代基的重要性的查耳酮衍生物的可能性。本专利技术提供用于制备通式(Ib)的查耳酮衍生物的方法，通过使用对于采用相转移催化(PTC)的适当反应物和条件，尤其是通过S-烷基化或O-烷基化。这些反应物和条件在现有技术中没有被披露为可应用于合成通式(Ib)的查耳酮衍生物。此外，如实施例中显示的，一系列1，3- 二苯基丙-2-烯-1-酮已以改善的收率和纯度根据本专利技术成功地制备。在主要实施方式中，本专利技术提供一种用于制备以下通式(Ib)的化合物的方法本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.17 EP 10305519.01.一种用于制备以下通式(Ib)的化合物的方法2.根据权利要求1所述的方法，其中&基团是具有二至七个碳原子的未取代的烷基或稀基。3.根据权利要求2所述的方法，其中L基团是C0-CH=CH、CO-CH2-CH2、CH=CH-CO或 CH2-CH2-CO04.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通式(Ia)和(Ib)的\14&\3334和 Xa5中的取代基中的一个是卤素、Ra或Ga-Ra基团，并且Xal、Xa2、Xa3、Xa4和Xa5中的其他四个取代基是氢原子。5.根据权利要求4所述的方法，其中通式(Ia)和(Ib)的Xa3是卤素、Ra或Ga-Ra基团。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(b)后变为Gb-R。基团的通式 (Ia)的Xb取代基是Gb-H基团。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中Gb是氧原子。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通式(Ia)和(Ib)的化合物存在单个 Ra...
【专利技术属性】
技术研发人员：克林·伯特兰德，艾丽斯·鲁多，帕特里斯·鲁尔，
申请(专利权)人：金菲特公司，
类型：
国别省市：
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