抑制Treg细胞的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及抑制患者中疾病或者疾病抗原免疫耐受的方法。该方法还促进效应T淋巴细胞的活性。本发明专利技术包括给药治疗组合物，该治疗组合物促进患者中的Th1环境，同时由患者降低Treg细胞的免疫抑制活性，其中，Treg细胞的免疫抑制活性能够引起疾病抗原耐受和疾病抗原的免疫逃避。治疗组合物包含同种异体emTh-1细胞。该治疗组合物还可以包含疾病抗原例如疾病抗原的富含分子伴侣的细胞裂解物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制Treg细胞的方法和组合物背景癌症免疫治疗的主要目的是通过激活先天性免疫应答和适应性免疫应答促进肿瘤清除(tumor elimination),并且依赖于接种策略的开发,其中，接种策略被赋予了诱导肿瘤特异性淋巴细胞同时克服免疫耐受机制的双重能力。利用癌症免疫治疗能够有效地借助正确设计的癌症疫苗实现肿瘤清除以及持久的减轻。免疫治疗中靶向恶性细胞以及避免正常细胞的特异性，也能够引起最小的毒性。免疫应答通常是由两种极化应答描述的，Thl (T-辅助细胞，T-helper)应答和Th2 应答。Thl应答介导细胞免疫力，并且对于免疫介导的肿瘤根除(tumor eradication)是至关重要的，Th2应答则介导体液免疫力。Th2应答能够保护抵抗某些传染病，但是不被期望用于抗肿瘤应答。Thl和Th2应答是反向调控(counter-regulatory),提高Thl应答会下调Th2应答，反之亦然。尽管Thl免疫力对于肿瘤根除是必要的，但在某些患者中，肿瘤在存在Thl环境下也能够继续生长。因而，肿瘤能够成功抑制并避免保护性Thl应答。成功的免疫治疗需要促进Thl环境，使肿瘤逃避机制和天然耐受循环失效，其中，肿瘤逃避机制和天然耐受循环防止正常组织的免疫破坏。许多阻碍抗肿瘤免疫力的机制都是⑶4+⑶25+FoxP3+T调 控(Treg)细胞活性的结果。重要的是，这些Treg细胞促进肿瘤耐受的出现和持久，并且在早期肿瘤发展中是主要的免疫逃避机制。在肿瘤发展过程中观察到的Treg扩张可能是由于天然存在Treg(nTreg) 的扩增，或者由于0)4+0)25下(《 31细胞转化为CD4+CD25+FoxP3+Treg(iTreg)。Treg通过抑制效应细胞CD4+、CD8+和自然杀伤(NK)细胞的功能以及抑制树突状细胞活化来干扰免疫应答。由于Treg是利用免疫细胞根除肿瘤的主要屏障之一，但使用药物或者抗体时它们的治疗耗竭(therapeutic depletion)或者它们的功能失活会提高对癌症免疫治疗的应答。 然而，Treg的选择性清除或失活会构成主要的挑战，因为这些细胞与活化的常规非抑制性 T细胞具有相同的表面标记物。例如，基于抗体的途径，会无差别地靶向Treg以及活化的效应T淋巴细胞。利用含有CRCL(Chaperone Rich Cell Lysate,富含分子伴侣的细胞裂解物)的抗癌症疫苗已经显示会提供免疫刺激作用。CRCL是通过等电聚焦技术从肿瘤细胞裂解物产生的。CRCL-处理的树突状细胞以及巨噬细胞会抵抗Treg抑制，并且产生促炎症细胞因子和免疫刺激能力。然而，CRCL对Treg的直接作用似乎是不太可能，因为Treg的存活，FoxP3 表达以及免疫抑制功能在暴露至CRCL之后得到维持。许多化疗药物(即环磷酰胺，甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate))已经被描述为Treg功能的负调节剂，进一步提高癌症疫苗效率。适应性转移同种异体T细胞也能够提高肿瘤免疫治疗的效力，通过提供辅助的“危险”信号至宿主免疫细胞。这种作用部分来自于活化的T淋巴细胞产生细胞因子，这促进了产生保护性1-型免疫应答。然而，I型细胞因子包括IFN- Y对Treg的作用是不一致的。作为细胞介导免疫力的关键效应细胞因子，外源或者自分泌的IFN-Y都能够消极地调控Treg产生。与该观点类似，其他的研究已经发现IFN- Y会增强活化诱导的细胞死亡，并且该细胞因子可能会通过增强内源性途径和外源性途径依赖性凋亡调节效应T细胞的扩张和持久。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术涉及抑制患者中疾病免疫耐受的方法。该方法包括通过为患者给药治疗组合物降低Treg细胞的免疫抑制活性,其中，所述治疗组合物包含同种异体 Thl细胞，其中，Treg细胞活性的降低和/或抑制会降低患者中疾病抗原的免疫耐受。在另一个方面，本专利技术涉及刺激患者中治疗免疫效果的方法。该方法包括通过为患者给药治疗组合物降低Treg细胞的免疫抑制活性,其中,所述治疗组合物包含同种异体 Thl细胞，其中，Treg细胞活性的降低和/或抑制会诱导抵抗患者中疾病的治疗效果。在又一个方面，本专利技术涉及削弱患者中免疫抑制功能的方法。该方法包括通过为患者给药治疗组合物降低Treg细胞的免疫抑制活性,其中,所述治疗组合物包含同种异体 Thl细胞，其中，Treg细胞活性的降低和/或抑制会降低患者中的免疫抑制功能。在又一方面，本专利技术涉及在患有疾病的患者中抑制免疫耐受和促进治疗效果的方法，其包括给药活化的Thl细胞和疾病抗原源，其中，所述Thl细胞和疾病抗原在相同的位置被给药。在又一方面，本专利技术涉及一种组合物，其包含疾病抗原源和佐剂，其中所述疾病抗原包含于分子伴侣蛋白中，所述佐剂包含活化的同种异体Thl细胞。附图说明图1A是点图，其显示在利用不同肿瘤细胞系重悬浮幼稚T细胞以及利用活化的 emTh-1细胞进行处理时，对FoxP3表达的影响。图1B是柱状图，其显示在利用不同肿瘤细胞系重悬浮幼稚T细胞以及利用活化的 emTh-1细胞进行处理时，对FoxP3表达的影响。图2A是点图，其显示在利用T-细胞扩增珠(expanderbead)，具有或者不具有 TGF-β I，在存在或者不存在emTh-1上清液，对幼稚T细胞进行培养时，对FoxP3表达的影响。图2B是直方图，在利用T-细胞扩增珠(expanderbead)，具有或者不具有 TGF-β I，在存在或者不存在emTh-1上清液，对幼稚T细胞进行培养时，对FoxP3表达的影响。图2C是柱状图，其显示在全部⑶4+T淋巴细胞中，⑶4+⑶25_FoxP3_活化的T细胞的百分比。图2D是点图，其显示在如同图2A所述进行培养的细胞中，转录因子FoxP3、Tbet 和GATA-3的表达。图2E是利用所示出浓度emTh-1上清液在如同图2A所述进行培养的细胞中FoxP3 表达的柱状图。图2F是在存在emTh-1上清液时所产生残余表达FoxP3的细胞的免疫抑制活性的柱状图。图2G是柱状图，其显示emTh-1上清液抑制转化的iTreg细胞的抑制活性。图3A是柱状图，其显示利用T-细胞扩增珠，具有或者不具有TGF-β I，存在或者不存在emTh-1上清液，具有或者不具有针对小鼠IFN- Y的封闭抗体培养的幼稚T细胞。图3B是柱状图，其显示利用T-细胞扩增珠，具有或者不具有TGF-β I，存在或者不存在emTh-1上清液，具有或者不具有针对小鼠TNF- α的封闭抗体培养的幼稚T细胞。图3C是在从IFN- Y R+小鼠脾分离并如图3Α所述进行培养的幼稚T淋巴细胞中 FoxP3表达的点图。图3D是柱状图，其显示从IFN-Y R+小鼠脾分离并如图3A所述进行培养的表达 FoxP3的细胞的百分比。图4A是显示被emTh-1抑制的nTreg (CD4+CD25+Treg)免疫抑制功能的图。图4B是柱状图，其显示被emTh-1抑制的nTreg(CD4+CD25+Treg)免疫抑制功能。图4C柱状图，其显示被emTh-1抑制的nTreg(CD4+CD25+Treg)免疫抑制功能。图4D是柱状图，其显示在图4A所述的细胞中IFN-Y浓度。图4E是 显示人emTh-1上清液降低人Treg抑制功能并促进效本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·哈诺伊，
申请(专利权)人：免疫创新治疗有限公司，
类型：
国别省市：