消融免疫治疗制造技术

本文一般涉及免疫治疗，并且更具体地，涉及用于治疗肿瘤和病原体感染组织的免疫治疗的用途。所述免疫治疗涉及首先用设计为由Th1调节机制所排斥的同种异体细胞对患者进行预致敏，然后在肿瘤或病原体感染病灶中诱导原位坏死或细胞凋亡。坏死或细胞凋亡可通过施用于至少一部分肿瘤或病原体感染组织的方法(如冷冻治疗、不可逆电穿孔、化学治疗、放射治疗、超声治疗、乙醇化学消融、微波热消融、射频能量或其组合)来诱导。然后，将单剂量或多剂量的同种异体细胞(例如，Th1细胞)的剂量递送至经预致敏患者的肿瘤或病原体感染组织的范围内或附近。本发明专利技术提供了一种免疫治疗策略以发展对肿瘤或病原体的新型全身性(继发性)免疫力。

Ablation immunotherapy

The present invention generally relates to immunotherapy and, more specifically, to the use of immunotherapy for the treatment of tumors and pathogens. The immunotherapy involves the first application of an allogeneic cell which is designed to be rejected by the Th1 regulatory mechanism for pre sensitization of the patient, and then induces in situ necrosis or apoptosis in a tumor or pathogen infection. Necrosis or apoptosis can by applied method for at least part of tumor tissue or pathogen infection (such as cryotherapy, irreversible electroporation, chemotherapy, radiation therapy, ultrasound therapy, ethanol ablation, microwave ablation, radiofrequency energy or a combination thereof) to induce. Then, the dose of a single dose or a dose of allogeneic cells (e.g., Th1 cells) is delivered to or within the range of a tumor or pathogen infected tissue in a pre sensitized patient. The present invention provides an immune therapeutic strategy to develop novel systemic (secondary) immunity to tumors or pathogens.

【技术实现步骤摘要】

本公开一般涉及免疫治疗，并且更具体地，涉及用于治疗肿瘤和病原体感染组织的治疗方法和组合物。
技术介绍
利用免疫系统的力量来治疗慢性感染性疾病或癌症是免疫治疗的主要目标。主动免疫治疗是旨在激活免疫系统以特异性识别并破坏肿瘤或病原体感染细胞的方法。二百多年来，主动免疫治疗的方法已被用来防止大量感染性疾病，包括天花、狂犬病、伤寒、霍乱、鼠疫、麻疹、水痘、流行性腮腺炎、脊髓灰质炎、乙型肝炎和破伤风以及白喉毒素。主动免疫治疗的概念现被用于开发以治疗现有肿瘤或预防肿瘤复发以及用于治疗和预防慢性病毒感染为目的的治疗性癌症疫苗。这些技术中很多已被证明成功地开发了循环系统中具有特异性杀死肿瘤或病原体感染细胞能力的提高频率的免疫细胞。然而，尽管存在产生抗肿瘤抗原活性的免疫细胞的能力，肿瘤逃逸机制仍能够压倒这种免疫应答，而导致最终的肿瘤进展。经显示，癌症的主动免疫治疗在大量啮齿动物模型中是非常有效的。然而，人体内多种类型的免疫治疗临床试验几十年来令人失望的结果已经表明人体内免疫系统无法感知人类癌症细胞的威胁/危险，以及同一疾病的啮齿动物模型的免疫系统。慢性病毒感染也相同。先天性免疫应答能够减缓病毒复制并能够激活可触发抗病毒蛋白合成的细胞因子。继发性免疫系统中和病毒颗粒并且破坏被感染细胞。但是，病毒已发展出一些应对策略以避免免疫攻击并保持所述免疫系统的活动靶标。有必要提供一种能够克服肿瘤和病毒免疫逃避机制并且训练人体免疫系统来感知导致免疫应答的人体癌症细胞和病毒感染细胞的威胁/危险的主动免疫治疗，所述免疫应答可根除体内中可能位于任何位置的肿瘤或病原体感染细胞。
技术实现思路
本公开涉用于诱导针对肿瘤或病原体的全身性、继发性免疫应答的方法和组合物。所述方法采用同种异体细胞治疗与用于使肿瘤或病原体感染组织进行细胞窘迫的方法相结合，从而导致了肿瘤特异性抗原或病原体特异性抗原的释放。一方面，本公开为一种用于诱导针对受试者体内肿瘤或病原体的继发性免疫应答的方法。该方法包含以下步骤：(1)将同种异体细胞的等分试样给药至患有癌症或感染性疾病的受试者，该同种异体细胞被设计为以诱导抗同种异体Th1免疫的方式被受试者免疫系统所排斥；(2)允许约7-14天的时间形成抗同种异体Th1免疫记忆后，以引起受试者体内至少一部分所述肿瘤或感染组织死亡(优选通过坏死)的消融方法(例如，通过诸如但不限于如电穿孔、冷冻消融、化学治疗、放射治疗、超声治疗、乙醇化学消融、微波热消融、射频能量或其组合的方法)对同一受试者体内可及的肿瘤病灶或病原体感染组织进行原位消融；然后，(3)在病灶内注射同一同种异体细胞的第二等分试样(如用于预致敏的相同细胞)(优选地在消融步骤之后2-24小时)，建立作为摄取抗原和响应于坏死或细胞凋亡组织的宿主抗原呈递细胞(即，树突细胞)的继发成熟的佐剂的免疫应答。然后来自病灶的成熟抗原呈递细胞迁移至淋巴结，并刺激全身性抗肿瘤或抗病原体免疫。另一方面，可以省略所述预致敏步骤。对来自肿瘤或病原体感染的组织进行原位消融，然后在所述消融后，将所述同种异体细胞的等分试样进行注射以建立所期望的免疫应答。另一方面，本公开包含一种用于患者的针对抗肿瘤或病原体的疫苗。所述疫苗包含抗原性组合物，所述抗原性组合物包含来自所述肿瘤或病原体的抗原性物质和同种异体细胞的等分试样，其中向患者给药抗原性组合物建立了排斥反应并刺激了对于抗原的迟发型过敏性反应，从而在所述患者体内作为刺激全身性抗肿瘤或抗病原体免疫的佐剂。所述疫苗还可包含预致敏组合物，其中所述预致敏组合物包含同种异体细胞的等分试样。另一方面，本公开包含一种给患者接种疫苗的方法。所述方法包含以下步骤：(1)向患有癌症或感染性疾病的受试者给药预致敏组合物，所述预致敏组合物包含被设计为以诱导抗同种异体Th1免疫的方式被所述受试者免疫系统所排斥的同种异体细胞的等分试样；(2)允许约7-14天的时间在所述受试者体内发展抗同种异体Th1免疫记忆后，注射(优选以皮内方式)含有肿瘤抗原或病原体抗原(例如减毒病毒、肿瘤溶菌产物、热休克蛋白)来源的抗原性组合物，优选地含有来自同一个体的感染或癌性组织的自体溶菌产物，所述溶菌产物优选含有伴侣蛋白，并且所述溶菌产物由同种异体细胞的等分试样(用于对患者进行预致敏的相同细胞)配制，从而建立排斥反应并刺激对作为刺激全身性抗肿瘤或抗病原体免疫的佐剂的同种抗原的迟发型过敏反应。另一方面，所述方法可在没有预致敏步骤的情况下实施。另一个方面，本公开包含用于治疗患者体内肿瘤或病原体的治疗性组合物，其包含原位生成的肿瘤抗原或病原体抗原以及同种异体细胞，其中所述同种异体细胞和原位生成的抗原引发免疫应答，由此所述患者的抗原呈递细胞的继发成熟全身性刺激抗肿瘤或抗病原体免疫。所述肿瘤抗原或病原体抗原是从所肿瘤或病原体感染组织的坏死处原位生成的。所述治疗性组合物还可包含含有同种异体细胞的预致敏组合物。所述预致敏组合物和所述抗原性组合物中可包含约1×108到约1×1010个细胞的所述同种异体细胞。另一方面，本说明书包含用于治疗患体内的肿瘤或病原体的疫苗组合物，其包含原位生成的抗原和同种异体细胞，所述原位生成的抗原包含肿瘤抗原或病原体抗原，其中在原位生成抗原的存在下向患者注射同种异体细胞来建立免疫应答，由此所述患者的抗原呈递细胞的继发成熟全身性刺激抗肿瘤或抗病原体免疫。所述组合物中的所述肿瘤抗原来源于肿瘤的原位坏死。所述组合物中的所述病原体抗原来源于所述病原体感染组织的原位坏死。所述组合物还可以包含含有同种异体细胞的预致敏组合物。所述预致敏组合物和所述疫苗组合物中可包含约1×108和约1×1010个细胞的所述同种异体细胞。另一方面，本公开包含给患者接种疫苗的方法。所述方法包含以下步骤：(1)向患有癌症或感染性疾病的受试者给药预致敏组合物，所述预致敏组合物包含被设计为以诱导抗同种异体Th1免疫的方式被所述受试者免疫系统所排斥的同种异体细胞的等分试样；(2)允许约7-14天的时间在所述受试者体内发展抗同种异体Th1免疫记忆后，对所述肿瘤或病原体感染组织进行原位消融以释放肿瘤抗原或病原体抗原；(3)给药同种异体细胞的组合物(用于对所述患者进行预致敏的相同细胞)，从而建立排斥反应和刺激对作为刺激全身性抗肿瘤或抗病原体免疫的佐剂的同种抗原的迟发型过敏反应。另一方面，所述方法可在没有预致敏步骤的情况下实施。具体实施方式本公开包含一种用于刺激患者体内抗肿瘤或抗病原体免疫的方法。所述方法包含首先对患者进行“预致敏”以通过输注同种异体细胞的等分试样而发展Th1抗同种异体抗原免疫记忆。理想的是，同种异体细胞的输注刺激患者的免疫系统对所述同种异体细胞发生反应。在患者的免疫系统得以形成抗同种异体记忆之前可允许经过一定时间。在一些实施方案中，患者可能需要同种异体细胞的加强针(booster)以发展出适当的Th1免疫记忆。本文所采用的患者不仅包含小鼠，也包含人类。本文所采用的Th1应答是指产生可激活T细胞和巨噬细胞的细胞因子谱(cytokineprofile)。Th1应答与Th2应答不同，Th2应答主要激活依赖于抗体的免疫应答并且与Th1应答是相对立的。在患者发展了足够的抗同种异体Th1免疫记忆之后，下一步骤包含在肿瘤床或病原体感染组本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗患者体内肿瘤或病原体的治疗组合物，包含：同种异体细胞；和包含肿瘤坏死或病原体感染组织坏死的产物的抗原，其中原位生成所述抗原，由此所述同种异体细胞和所述原位生成的抗原引发患者的免疫应答，以建立抗肿瘤或抗病原体免疫。

【技术特征摘要】
2013.03.12 US 13/796,1711.一种用于治疗患者体内肿瘤或病原体的治疗组合物，包含：同种异体细胞；和包含肿瘤坏死或病原体感染组织坏死的产物的抗原，其中原位生成所述抗原，由此所述同种异体细胞和所述原位生成的抗原引发患者的免疫应答，以建立抗肿瘤或抗病原体免疫。2.一种疫苗组合物，包含：包含同种异体细胞的佐剂；和由病变细胞或组织的坏死而原位生成的抗原，其中坏死部位存在的所述佐剂连同原位生成的抗原引发患者的免疫应答，以建立针对所述疾病的免疫。3.根据权利要求1和2所述的组合物，进一步包含预致敏组合物，其中所述预致敏组合物包含同种异体细胞。4.根据权利要求1和2所述的组合物，其中所述抗原是通过对所述肿瘤或病原体感染组织进行消融而原位生成的。5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述消融通过冷冻消融。6.根据权利要求4所述的组合物，其中所述消融通过电穿孔。7.根据权利要求1和2所述的组合物，其中所述抗原包含肿瘤或病原体抗原、热休克蛋白和其组合。8.根据权利要求1和2所述的组合物，其中所述同种异体细胞是激活的T细胞。9.根据权利要求1和2所述的组合物，其中所述同种异体细胞表达高水平的1型细胞因子。10.根据权利要求1和2所述的组合物，其中所述同种异体细胞在所述细胞表面表达高密度...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·哈尔诺伊，
申请(专利权)人：免疫创新治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL