新型嘧啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途技术

本发明专利技术涉及通式I所示的嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药。本发明专利技术还涉及通式I的化合物具有强的抑制c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物，其制备方法、含此类化合物的药物组合物及用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及作为受体酷氨酸激酶MET抑制剂的嘧啶类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及用途。
技术介绍
靶向治疗无疑对癌症治疗产生了重大影响。肿瘤的发生、演化、扩散及肿瘤血管的发生依赖于各种信号转导通路。通过靶向这些信号通路来达到治疗肿瘤的日的已取得了显著进展，并有不少药物已成功上市。例如，基于ABL酪氨酸激酶开发的抗癌药物伊马替尼(imatinib)对慢性髓细胞性白血病(CML)有较好的疗效。近年来，Met原癌基因家族的成员受到了广泛关注。所述Met家族包括Met (也叫作c-Met)和Ron受体。酪氨酸蛋白激酶c-Met是一种细胞表面受体即肝细胞生长因子受体(HGFR)，由Met原癌基因编码。与多数其他受体酷氨酸激酶不同，成熟的Met由一条胞外的α链(50kDa)和跨膜的β链(140kDa，将含激酶区的胞内段锚定在细胞膜上)组成异二聚体的结构发挥功能。HGF是Met的配体，作为一个多功能的细胞因子，能够发挥促迁移，抗凋亡以及促有丝分裂的作用(FerraciniR, Olivero M, Di Renzo MF, et al. Retrogenicexpression of the MET proto-oncogenecorrelates with the invasive phenotype of humanrhabdomyosarcomas. Oncogene,1996,12 :1697—1705 ;Bacco FD, Fassetta M, Rasola A. Receptortyrosine kinases astargets for cancer therapy. Cancer Therapy,2004,2,317-328)。c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达且和预后差紧密相关，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。c-Met通过与其配体HGF/SF相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶，诱导细胞增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。在肿瘤中，c-Met激酶的异常活化机制主要有Met基因扩增、Met基因突变、c_M et转录水平上调、配体依赖性的自分泌和旁分泌环路。Met基因扩增以及随之产生的蛋白过表达和组成型活化存在于众多人类原发癌中，包括胃癌及食管癌、对EGFR抑制剂获得性耐药的非小细胞肺癌及成神经管细胞瘤中。Met基因也可以携带活化性突变。各种Met种系及体细胞突变与肿瘤的发病率相关性较低。在人类肿瘤中最常见的Met组成型活化是非基因扩增的Met转录上调，从而导致蛋白表达增加。另外，HGF自身能够激活Met的转录，并且也可以通过旁分泌的方式正反馈促进癌细胞的分散。HGF也能够以自分泌的形式异常活化Met，多见于胶质细胞瘤，乳腺癌，横绞肌肉瘤以及骨肉瘤。不同于其他激酶，c-Met可以与细胞表面其他肿瘤相关分子存在相互作用，例如整合素家族、死亡相关受体、其他受体酷氨酸激酶等，从而交联激活放大肿瘤相关效应，极大地促进了肿瘤的发生发展，其中c-Met起到了枢纽的作用，抑制它就可以抑制多个肿瘤靶点发挥的效应。尤其是值得注意的是，临床应用的EGFR受体酷氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)获得性耐药正是由于Met基因激活ERBB3信号传导通路而引起的。同时进行的体外试验显示，当阻断c-Met信号后，易瑞沙可以恢复疗效。因此c-Met抑制剂与EGFR抑制剂的联合用药，能够延缓EGFR-TKIs获得性耐药的产生，延长其临床使用寿命，其具有重要的临床意义。如前所述，阻断HGF-c-Met的信号转导可作为抗肿瘤治疗的策略之一。选择性阻断该通路不仅能够抑制肿瘤生长，还能够抑制肿瘤的转移。目前主要通过3种策略进行针对HGF-c-Met信号通路的靶向c-Met抑制剂研究HGF与c-Met的生物拮抗剂、抑制PTK催化活性的小分子抑制剂以及针对HGF与c-Met的特异性抗体。其中大部分处于临床前研究阶段，少数进入临床研究阶段。例如 ，Amgen公司研发的注射化人源单抗Rilotumumab已处于临床二期阶段，其适应症包括非小细胞肺癌、大肠癌、前列腺癌、消化道癌等。Exelixis公司研发的Foretinib和Cabozantinib小分子抑制剂分别处于临床二期和三期阶段，Exelixis公司已经向FDA提交了 Cabozantinib的NDA申请。由于c-Met抑制剂类，尤其是小分子抑制剂类抗肿瘤药物多处于临床研究，尚未进入市场，而抗体药物往往比较昂贵，给该类药物的研发提供了广阔的空间。因此，c-Met激酶是一个富有前景的抗肿瘤药物研究的靶标。
技术实现思路
结构式(I)的化合物或其立体异构体，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药权利要求1.结构式(I)的化合物或其立体异构体，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药2.如权利要求I所述的化合物或其立体异构体，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，R1和R2独立选自氢、C1-C10烷基、取代的C1-Cltl烷基、C4-C8环烷基、取代的C4-C8环烷基； X选自0，N;Y选自 NH，NCH3, O, S ； A选自N; B选自0，S ; R3选自氢； R4和R5独立选自氢、C1-C10烷基、取代的C1-Cltl烷基； R6和R7独立选自氧、齒素、氣基、轻基、竣基、酷基； m 为 0-1 ； G选自:3.如权利要求2所述的化合物或其立体异构体，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，R1和R2独立选自氢、C1-C10烷基、取代的C1-Cltl烷基、C4-C8环烷基、取代的C4-C8环烷基； X选自0，N;Y 选自 NH，NCH3, O，S ； A选自N; B选自O ; R3选自氢； R4和R5独立选自氢； R6和R7独立选自卤素； m为I ; G选自4.如权利要求I中所述的结构式(I)的化合物或其立体异构体，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，所述化合物选自下述化合物中 N-{4-{6-氨基-5-嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，I-二甲酰胺(I-I) N-{4-{6-氨基-5-嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，I-二甲酰胺(1-2) N-{4-{6-氨基-5-嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，I-二甲酰胺(1-3) N-{4-{6-氨基-5-嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-I，I-二甲酰胺(1-4) N-{4-{6-氨基-5-嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，I-二甲酰胺(1-5) N-{4-{6-氨基-5-嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-I，I-二甲酰胺(1-6) N-{4-{6-氨基-5-嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，I-二甲酰胺(1-7) N-{4-{6-氨基-5-嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式(I)的化合物或其立体异构体，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：其中，R1和R2独立选自氢、卤素、氨基、烷基、取代烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基；X选自O，N；Y选自NH，NCH3，O，S；A选自N，C；B选自O，S，NR8；R3选自氢、卤素；R4和R5独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基；R6和R7独立选自氢、卤素、氨基、羟基、羧基、酯基、NO2、OR8、NR8R9、烷基、取代烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基；m为0？4；G选自以下基团：R8和R9独立选自氢、氨基、羟基、烷基、取代烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基。FSA00000817072300011.tif,FSA00000817072300012.tif

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文龙，钱海，黄丹丹，邓欣，杨宝卫，邱波，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：