Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂制造技术

本发明专利技术提供用作治疗剂用于治疗恶性肿瘤的hedgehog信号转导的新的抑制剂，其中所述化合物具有通式I的结构：其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4和n如本文所述。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，具体而言，本专利技术涉及抑制hedgehog信号转导途径并用于治疗高增殖性疾病和血管发生介导的疾病的吡啶基化合物。
技术介绍
Hedgehog(Hh)蛋白首先在黑腹果蝇中作为与胚胎图式形成有关的体节极性基因被鉴别出来(Nusslein-Volhard 等，Roux. Arch. Dev. Biol. 193 :267-282 (1984))。后来发现有三种果蚬hedgehog的直系同源基因(Sonic、Desert和Indian)在包括鱼类、鸟类和哺乳动物在内的所有脊椎动物中存在。Desert hedgehog(DHh)主要在睾丸中表达，在小鼠胚胎发育以及成年哨齿动物和人中均有表达；Indian hedgehog(IHh)与胚胎发生中的骨发育以及成年骨形成有关；而Sonic hedgehog(SHh)在发育中的脊椎动物胚胎的脊索和底板中高水平表达。体外外植块测定以及转基因动物中SHh的异位表达表明SHh在神经管图式形成中发挥关键作用(Echelard等，同上· ；Ericson等，Cell81 :747-56 (1995)；Marti 等，Nature 375:322-5(1995) ；Krauss 等，Cell 75,1432-44(1993) ；Riddle 等，Cell 75 :1401-16(1993) ；Roelink 等，Cell 81 :445-55(1995) ；Hynes 等，Neuron 19 15-26(1997))。Hh 在四肢(Krauss 等，Cell 75 :1431-44(1993) ；Laufer 等，Cell 79，993-1003(1994))、体节(Fan 和 Tessier-Lavigne，Cell 79,1175-86(1994) Johnson 等，Cell 79 :1165-73(1994))、肺(Bellusci 等，Develop. 124 :53-63 (1997)和皮肤(Oro 等，Science 276 :817-21 (1997))的发育中也发挥作用。同样，IHh和DHh与骨、肠和生发细胞的发育有关(Apelqvist 等，Curr. Biol. 7 :801-4(1997) ；Bellusci 等，Dev. Suppl. 124 53-63 (1997) ；Bitgood 等，Curr. Biol. 6 :298-304(1996) ；Roberts 等，Development 121 3163-74(1995))。人SHh作为45kDa前体蛋白质被合成，当自身催化裂解时得到对正常hedgehog信号转导活性负责的20kDaN末端片段和对自身加工活性负责的25kDa C末端片段，其中N 末端与胆固醇基团连接(Lee, J. J.等(1994) Science266,1528-1536 ；Bumcrot, D. A.等(1995)，Mol. Cell Biol. 15,2294-2303 ；Porter, J. A.等(1995)Nature 374,363-366)。N末端片段由全长前体序列的氨基酸残基24-197组成，前体序列通过其C末端的胆固醇与膜相联(Porter, J. A.，等(1996) Science 274,255-258 ；Porter, J. A.等(1995) Cell 86，21-34)。胆固醇连接负责hedgehog信号的组织定位。认为在细胞表面上Hh信号由12个跨膜结构域蛋白Patched(Ptc) (Hooper和Scott, Cell 59:751-65(1989) ;Nakano 等，Nature 341 :508-13 (1989))和 G 蛋白偶联样受体 Smoothened(Smo)(Alcedo 等，Cell 86:221-232(1996) ；van den Heuvel and Ingham,Nature 382 :547-551 (1996))传递。遗传和生物化学证据都支持其中Ptc和Smo是多组分受体复合物的一部分的受体模型(Chen和Struhl, Cell 87 :553-63(1996) ;Marigo等，Nature 384:176-9(1996) ;Stone 等，Nature 384:129-34(1996))。当 Hh 与 Ptc 结合时，Ptc对Smo的正常抑制作用被解除,使得Smo将Hh信号转导通过质膜。但是Ptc控制Smo活性的确切机制还必需被阐清。由Smo引发的信号转导级联导致Gli转录因子的活化，Gli转录因子易位进入核中，在这里它们控制靶基因的转录。已证明Gli在负反馈回路中影响Hh途径抑制剂如Ptc和Hipl的转录，这表明严格控制Hh途径活性是正确的细胞分化和器官形成所需要的。Hh信号转导途径的活性非受控与恶性肿瘤特别是脑、皮肤和肌肉的恶性肿瘤以及血管发生有关。对此的解释是已证明Hh途径在成人中通过激活与细胞周期进程有关的基因例如与Gl-S转换有关的细胞周期蛋白D来调节细胞增殖。此外，SHh阻断由细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P21介导的细胞周期停滞。Hh信号转导还通过诱导EGFR途径中与增殖有关的组分(EGF、Her2)以及TOGF (PDGFa)和VEGF途径中与血管发生有关的组分而与癌症相 关联。已鉴定出在患有以多发性基底细胞癌(BCC)为特征的遗传疾病基底细胞痣综合征(BCNS)的患者中Ptc基因的功能丧失突变。功能障碍的Ptc基因突变也与大百分比的散发性基底细胞癌有关(Chidambaram 等，Cancer Research 56 :4599-601 (1996) ；Gailani 等，Nature Genet. 14 :78-81(1996) ；Hahn 等，Cell 85 :841-51(1996) ；Johnson 等，Science272 :1668-71 (1996) ；Unden 等，Cancer Res. 56 :4562-5 ；fficking 等，Am. J. Hum. Genet. 60 21-6(1997))。认为Ptc功能丧失引起基底细胞癌中非受控的Smo信号转导。相似地，在散发性BCC肿瘤中已鉴定出激活的Smo突变(Xie等，Nature 391 :90-2 (1998))，这强调了 Smo在SHh受体复合物中作为信号转导亚基的作用。已经研究了多种hedgehog信号转导的抑制剂如天然生物碱环杷明(Cyclopamine),已证明环杷明使细胞周期停滞在G0-G1,并诱导SCLC凋亡。认为环杷明通过与Smo的七螺旋束结合而抑制Smo。已证明考福新通过激活使Gli转录因子保持失活的蛋白激酶A(PKA)而抑制Hh途径Smo下游。尽管有这些化合物和其它化合物的进展，但还需要hedgehog信号转导途径的有效抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的一个方面提供新的具有通式(I)的hedgehog抑制剂及其盐和溶剂合物权利要求1.式I的化合物及其盐和溶剂合物2.权利要求I的化合物，其中A是选自A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7的环3.权利要求2的化合物，其中A是环A1，其中Z1是S本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物及其盐和溶剂合物：其中A是碳环或杂环；X是亚烷基、NR4C(O)、NR4C(S)、N(C(O)R1)C(O)、NR4SO、NR4SO2、NR4C(O)NH、NR4C(S)NH、C(O)NR4、C(S)NR4、NR4PO或NR4PO(OH)；Y不存在或是CHR4、O、S、SO、SO2或NR4；R1选自烷基、碳环或杂环，其各自任选被羟基、卤素、氨基、羧基、脒基、胍基、羰基、硝基、氰基、酰基、烷基、卤代烷基、磺酰基、亚磺酰基、烷氧基、烷硫基、氨基甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、磺酰胺、碳环或杂环取代；其中所述氨基、脒基、烷基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、烷氧基、烷硫基、氨基甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、磺酰胺、碳环和杂环取代基任选被卤素、卤代烷基、羟基、羧基、羰基或者任选被羟基、羧基、羰基、氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰基、酰基、碳环或杂环取代的氨基、烷基、烷氧基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、次磷酸酯、碳环或杂环取代；R2是卤素、羟基、烷基、酰基或烷氧基，其中烷基、酰基和烷氧基各自任选被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代；R3是卤素、羟基、羧基、烷基、酰基、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基硫、亚磺酰基、磺酰基、碳环或杂环，其中烷基、酰基、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基硫、亚磺酰基、磺酰基、碳环和杂环各自任选被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、磺酰基或烷氧基取代；R4是H或烷基；m是0？3；n是0？3。FDA0000152156140000011.tif...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：珍妮特·甘兹纳尔，丹尼尔·萨瑟林，马克·斯坦利，鲍凉，乔吉特·卡斯塔涅多，丽贝卡·拉隆德，王淑梅，马克·雷诺兹，斯科特·萨维奇，金伯利·梅尔斯凯，迈克尔·迪纳，
申请(专利权)人：遗传技术研究公司，库里斯公司，
类型：发明
国别省市：