纳米级卡培他滨及其制备方法技术

纳米级卡培他滨及其制备方法，涉及抗肿瘤药物卡培他滨。为了更进一步提高卡培他滨的靶向治疗功能、进一步提高其生物利用度、尽可能降低其毒副作用、提高治疗效果，本发明专利技术的第一个目的是提供一种新型的纳米级卡培他滨颗粒，其特征在于：以二氧化硅气凝胶作为卡培他滨的载体；本发明专利技术的另一个目的是提供上述纳米级卡培他滨颗粒的制备方法，其特征在于：先将卡培他滨溶解于无水乙醇中，再按配比加入二氧化硅气凝胶，待吸附完全后，干燥，之后加入纯净水，并送入乳化机中乳化，再经高压均质机均质，所得均质液干燥后即得纳米级卡培他滨颗粒。本发明专利技术的纳米级卡培他滨口服生物利用度极高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗肿瘤药物卡培他滨，具体涉及一种。
技术介绍
卡培他滨(商品名希罗达)是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5-氟脲嘧啶(5-FU)的前体药物，能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质合成，是一种对肿瘤细胞具有选择性作用的口服细胞毒性制剂，其本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶，它通过肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化酶在肿瘤所在部位发生转化，从而极大地降低了 5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害，对辅助治疗以及转移性肿瘤治疗具有较好的疗 效和较强的安全性。主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗，还适用于对紫杉醇和具有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。虽然卡培他滨自身已经具有靶向治疗功能，其口服制剂的疗效也能够超过静脉给药，但是在临床应用中还是不可避免地会发生不良反应，诸如恶心、呕吐、口腔溃疡、腹痛、腹泻、食欲下降、皮肤改变，也有报道称部分患者使用出现短暂性骨髓抑制、肝功能受损、毛发脱落、泪液增多、头痛、头晕等。
技术实现思路
为了更进一步提高卡培他滨的靶向治疗功能、进一步提高其生物利用度、尽可能降低其毒副作用、提高治疗效果，本专利技术的第一个目的是提供一种新型的纳米级卡培他滨颗粒。为实现上述目的，本专利技术提供了一种纳米级卡培他滨颗粒，其特征在于以二氧化硅气凝胶作为卡培他滨的载体。进一步地，所述卡培他滨与所述二氧化硅气凝胶的质量比为I :0. 5 20。由上述纳米级卡培他滨颗粒可制成药学上可接受的口服制剂。进一步地，所述口服制剂为片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。本专利技术的另一个目的是提供上述纳米级卡培他滨颗粒的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤( I)将卡培他滨溶解于无水乙醇中；(2)向上述乙醇溶液中加入二氧化硅气凝胶；(3)待卡培他滨与二氧化硅气凝胶吸附完全后，干燥；(4)向上述干燥后的产物中加入纯净水，并送入乳化机中乳化；(5)将步骤(4)所得乳化液送入高压均质机中均质；(6)步骤(5)所得均质液干燥后即得纳米级卡培他滨颗粒。当步骤(2)中所述的二氧化硅气凝胶具有疏水性时，在加入乙醇溶液之前需先经300 1000°C热处理使其表面的烷基消失而具有亲水性。进一步地，所述卡培他滨的质量与所述无水乙醇的体积之比为I :5 200。进一步地，步骤(3)中的干燥为自然干燥、烘箱干燥或冷冻干燥。进一步地，步骤(4)中纯净水的加入量为20 200ml/g卡培他滨。进一步地，步骤(6)中的干燥为喷雾干燥。本专利技术所使用的二氧化硅气凝胶优选具有以下特性的二氧化硅气凝胶孔隙率为95 99%、孔径为10 50nm、比表面积为200 1000m2/g、密度为3 300kg/m3、组成网络的胶体颗粒直径为I 50nm。有益效果I、本专利技术首次以二氧化硅气凝胶为载体成功制备了纳米级卡培他滨，与现有的纳米级卡培他滨不同，该纳米级卡培他滨的直径在IOOnm以下,达到了材料学范畴的纳米级 另O，是真正意义上的纳米级卡培他滨。尽管直径小于Ium的粒子都被称为纳米粒，然而人们倾向于研制粒径小于IOOnm的粒子，因为这些粒子会表现出一些独特的物理性质，并因此显示出潜在不同的和有用的生物学特性。如，受机体毛细血管的微循环以及细胞屏障所限，能够进入血液循环进而被机体吸收的药物粒子的最佳粒径为10-100nm。因此，本专利技术的纳米级卡培他滨在生物利用度和靶向性方面有了质的飞跃。2、本专利技术的纳米级卡培他滨颗粒的载药量可以达到90%以上，是现有的脂质体纳米粒、聚合物纳米粒等所望尘莫及的，其载药量可与纳米晶型药物混悬剂相媲美，但制作方法更简单，成本更低廉。3、二氧化硅气凝胶并非当今流行的纳米颗粒材料或纳米粉末，而是真正实现了纳米级的载药空穴新结构。本专利技术的纳米级卡培他滨颗粒中，卡培他滨被装载在二氧化娃气凝胶无数的纳米级空穴中，形成不会团聚的独立“纳米分散体”，结构极其稳定，直接破解了微纳米药物研究中因团聚不能成药、难溶药物很难提高生物利用度等制剂学国际难题。二氧化硅气凝胶结合已经具有靶向治疗功能的卡培他滨原料药，可以实现“双靶向”及“多靶向”抗肿瘤应用，是真正意义上的“纳米靶向载药系统”，实现了纳米药物领域研究者们半个多世纪(纳米概念40年代提出)的梦想。4、本专利技术的纳米级卡培他滨中作为载体所使用的二氧化硅气凝胶的前体为廉价、易得、且已经在药物及食品中广泛应用、具有国家及国际标准的使用多年的硅基药食用辅料，其也是《药用辅料手册》中记载的辅料之一，故本专利技术的纳米级卡培他滨的安全性是可靠的。下面通过抗肿瘤裸鼠实验来说明本专利技术的纳米级卡培他滨的抗肿瘤效果I.材料Balb/c裸鼠，雌性，体重为(18±2)g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司；实验用希罗达，购自上海罗氏制药有限公司(国药准字H20073024);实验用纳米卡培他滨为本专利技术实施例I得到的干粉。2.动物模型的建立收集足量的肿瘤细胞，用PBS重悬在离心管中，以2X106cells/0. Iml每点皮下接种于裸鼠背部。3.实验分组和给药方案肿瘤模型建立后，待裸鼠的肿瘤直径为4 6mm，按5只/组，分组。参考商品药说明书用法用量、最新《临床肿瘤内科手册》相关文献与前期实验结果，口服生物利用度按照20% 30%，确定给药方案；空白组(仅设一个，为各组参考)，口服希罗达组，每天给药一次，口服灌胃给药；卡培他滨原料药组，口服灌胃给药，每天I次；纳米卡培他滨组，口服灌胃给药，每天I次。4.检测方法给药后动物正常饲养，每天观察动物一般状态，记录动物的体重。每周2次测量肿瘤直径(游标卡尺),计算肿瘤体积(V) :v= (ab2) /2 (式中，a为肿瘤长径，b为肿瘤短径)。比较各组相对肿瘤(RTV) :RTV=VtZVci,式中，V0为分笼给药当天(DayO)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积；用相对肿瘤体积计算药物对肿瘤体积的抑制率(VIR)权利要求1.一种纳米级卡培他滨颗粒，其特征在于以二氧化硅气凝胶作为卡培他滨的载体。2.根据权利要求I所述的纳米级卡培他滨颗粒，其特征在于所述卡培他滨与所述二氧化硅气凝胶的质量比为I :0. 5 20。3.根据权利要求I或2所述的纳米级卡培他滨颗粒制成的药学上可接受的口服制剂。4.根据权利要求3所述的口服制剂，其特征在于所述口服制剂为片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂或混悬剂。5.权利要求I至4任意一项所述的纳米级卡培他滨颗粒的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤 (1)将卡培他滨溶解于无水乙醇中； (2)向上述乙醇溶液中加入二氧化硅气凝胶； (3)待卡培他滨与二氧化硅气凝胶吸附完全后，干燥； (4)向上述干燥后的产物中加入纯净水，并送入乳化机中乳化； (5)将步骤(4)所得乳化液送入高压均质机中均质； (6)步骤(5)所得均质液干燥后即得纳米级卡培他滨颗粒。6.权利要求5所述的纳米级卡培他滨颗粒的制备方法，其特征在于当步骤(2)中所述的二氧化硅气凝胶具有疏水性时，在加入乙醇溶液之前需先经300 1000°C热处理使其具有未水性。7.权利要求5所述的纳米级卡培他滨颗粒的制备方法，其特征在于所述卡培他滨的质量与所述无水乙醇的体积之比为I :5 200。8.权利要求5所述的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳米级卡培他滨颗粒，其特征在于：以二氧化硅气凝胶作为卡培他滨的载体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张旭旭，张志安，武超，
申请(专利权)人：清华大学深圳研究生院，
类型：发明
国别省市：