提供了式(I)的化合物，其中R1，R2，R3和R4具有在说明书中给出的含义，及其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，所述化合物可用于治疗其中期望和/或要求抑制蛋白质或脂质激酶(例如PIM家族激酶，如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3，和/或Flt3)的疾病，并且尤其可用于治疗癌症或增生疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的药用化合物，所述化合物可用作蛋白质或脂质激酶的抑制剂(如PIM家族激酶的成员，例如ΡΜ-1、ΡΜ-2或PM-3的抑制剂，或Flt3抑制剂)。本专利技术还涉及这样的化合物作为药物的用途，这样的化合物在体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞(或相关病理状况)中的用途，包含它们的药物组合物，和制备它们的合成路线。专利技术背景·蛋白激酶(PK)的机能失常是多种疾病的特点。大量人类癌症涉及的癌基因和原癌基因编码PK。增强的PK活性也涉及许多非恶性疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化有关的脉管平滑细胞增生、肺纤维化、关节炎肾小球肾炎和术后狭窄与再狭窄。PK还涉及炎性病症并且牵涉病毒和寄生物的增殖。PK还可以在神经变性障碍的发病机制和发展中起主要作用。对于PK机能失常或失控的一般参考参见例如，Current Opinion inChemicalBiology 1999,3,459-465。PIM-I是由诱导T细胞淋巴瘤的鼠类白血病病毒(莫洛尼鼠类白血病病毒(MoMuLV)的原病毒整合位点)激活的原癌基因。原癌基因的表达产生313个残基的非跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶，其包括由253个氨基酸残基组成的激酶结构域。通过替代性启动，已知两种同种型(p44和p33) 。PM-l、PM-2和PM-3将在癌新生和进展中重要的蛋白质底物磷酸化。例如，PIM-I 尤其将 p21、Bad、c-myb、Cdc 25A 和 eIF4B 磷酸化(参见，例如 Quian, K. C.等，J.Biol. Chem. 2005，280 (7)，6130—6137，以及其中引用的参考文献)。两种PIM-1 同系物已经被描述。在氨基酸水平，PIM-2和PM-3与PM-I分别具有58%和69%的同一性。PM-I主要被表达在胸腺、睾丸、以及造血系统的细胞中。PIM-1 表达直接由 STAT(转录的信号转导子和激活子)转录因子诱导，并且PIM-I表达受许多细胞因子信号转导通路如白细胞介素(IL)、粒细胞-巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)、α-和Y -干扰素、红细胞生成素和促乳素诱导。PIM-I已经牵涉到淋巴瘤形成。PIM-I和原癌基因c-myc的诱导表达协同作用而增加淋巴瘤形成的发病率。PM-I在细胞因子信号转导通路中发挥功能并且已显示在T细胞形成中起作用。经由gpl30 (IL-6细胞因子家族的受体所共有的一种亚基)的信号转导使转录因子STAT3激活并且可以导致造血细胞的增殖。激酶活性的PM-I看起来对gpl30介导的STAT3增殖信号是必不可少的。联合c-myc,PIM-I可以促进STAT3介导的细胞周期进展和抗凋亡。PM-1还看起来对于骨髓来源肥大细胞中的IL-3刺激的生长和在 IL-3 撤离后的 FDCPl 细胞的存活是必需的。此外，借助于良好建立的细胞周期调节子cdc25和 /或 p21(Cipl/WAFl)对PIM-1的磷酸化或异染色质蛋白I (涉及染色质结构和转录调节的一种分子)的磷酸化，可以实现通过PM-1对细胞增殖和存活的控制。 缺乏所有三种PM基因的小鼠显示对造血生长因子的受损反应并证明PM蛋白对于外周T淋巴细胞的有效增殖是必需的。尤其，已证实，PM功能对于响应于协同作用T细胞受体和IL-2信号传导的T细胞的有效细胞周期诱导是必需的。已经鉴定了大量的PM-I的相互作用伴侣和底物，表明PIM-I在细胞周期控制、增殖以及细胞存活中的关键作用。这种激酶的致癌潜能首先在E μ PM-I转基因小鼠中得到证实，在该小鼠中PIM-I过表达被祀向于B细胞谱系,其导致B细胞肿瘤的形成。随后，据报道，PM_1过表达于多种前列腺癌、红白学病和若干其他类型的人类白血病。例如，PIM-I的染色体易位导致PM-I在弥散性大细胞淋巴瘤中的过表达。此外，已经报道了在神经系统的淋巴瘤和AIDS诱导的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins’lymphomas)中的PIM-1中的多种错义突变，其可能影响PIM-I激酶活性或稳定性。因此，在报道的过表达数据和PM-I突变在癌症中的发生之间的显著关联表明了 PIM-I在肿瘤发生中的重大作用。若干其他蛋白激酶已经描述于文献中，其中这样的蛋白激酶的活性和/或升高的活性以与PIM-1、PIM-2和PIM-3相似的方式牵涉到疾病如癌症。例如，Flt3激酶(FMS样酪氨酸激酶3)是某些癌症(包括白血病)的有用靶标。Flt3在急性骨髓性白血病(AML)患者中是普遍的，所以Flt3的抑制剂可以用于治疗这样的患者。Smith等人报道了生物碱，其是Flt3的一种有效抑制剂并且以最小剂量相关毒性在试验对象中提供临床反应(Blood, vol 103 (10)，3669-76 (2004)) ·Flt3抑制剂还可以用于治疗炎症，因为使用鼠哮喘模型，它们已经被证实有效用于治疗小鼠的气道炎症(Edwan等人，J. Immunology, 5016-23 (2004)).对于提供备选的和/或更有效的蛋白质或脂质激酶的抑制剂，并且尤其是PM-1、PIM-2和/或PIM-3的抑制剂，和/或Flt3的抑制剂存在持续的需要。预期这样的调节剂提供用于处理与PM-1，PM_2和/或PM-3蛋白激酶的活性和/或升高的活性相关的医学病症的备选和/或改进的方法。此说明书中的貌似在先公布的文献的列举或讨论不应当必然被认为是承认所述文献是现有技术的一部分或是公知常识。对于癌症治疗，定向疗法正变得更加重要。即，具有干扰与肿瘤生长和/或致癌作用相关联的特定靶分子的作用的疗法。这样的疗法可以比当前的治疗(例如化疗)更有效并且对正常细胞伤害更小(例如因为化疗可能杀死正常细胞以及癌细胞)。这，以及定向疗法可是选择性的(即与其他分子靶标相比，它可以更大选择性地抑制某些靶标分子，例如如下文所述)的事实，可以具有减少副作用的益处并且还可以具有能够治疗(同样是选择性地)某些特定癌症的益处。后者反过来也可以降低副作用。因此，当前肿瘤学家的一个清楚的目标是开发定向疗法(例如是选择性的疗法)。在这方面，应当指出，可能存在与某些疾病(例如癌症)相关的若干不同分子靶标。然而，人们不能简单地预测干扰或抑制一种靶标分子的疗法(例如作为治疗剂的小分子)是否能够抑制不同的分子靶标(它是否是将最终具有治疗相同疾病或不同疾病的效果的疗法)。·欧洲专利申请EP 1082960和国际专利申请WO 98/08847都公开了尤其是可以用作药物(例如用于治疗抑郁症或与拮抗CRF相关的其他疾病)的三唑并吡啶。然而，没有公开在5-位被胺取代的三唑并吡啶类，此文献也没有公开所述化合物可以用作激酶抑制剂。国际专利申请W02005/007658也公开了多种双环化合物，但此文献主要不是涉及三唑并吡啶，也没有公开其中的化合物作为激酶抑制剂的用途。欧洲专利申请EP 0773023公开了用于治疗尤其是心血管疾病的多种双环化合物。然而，在该文献中没有公开三唑并吡啶，其中也没有公开该化合物作为激酶抑制剂的用途。国际专利申请WO 2009/038847公开了可以充当CCR9受体的有效拮抗剂的化合物(并且因此可用于治疗例如炎性病症)。此文献涉及芳基磺酰胺化合物，包括与三唑并本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：华金·帕斯托费尔南德斯，尤伦·奥亚萨瓦尔圣玛丽娜，卡尔古斯塔夫·彼雷·萨卢斯特，卡门·布兰科阿帕里西奥，罗莎·玛丽亚·阿尔瓦雷斯埃斯科巴，比希尼娅·里韦罗布塞塔，
申请(专利权)人：西班牙国家癌症研究中心，
类型：
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