吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶制造技术

本发明专利技术涉及吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶。本发明专利技术提供了一种吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶A和结晶B，其用Cu-Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱分别如图1和图5所示。本发明专利技术还提供了结晶A和结晶B的制备方法及其应用。本发明专利技术的结晶具有低吸湿性和高稳定性，具有优良的使用和储存性能，具有广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶
本专利技术涉及吡咯并喹啉醌的二钠盐的新型结晶及其制备方法。
技术介绍
吡咯并喹啉醌(PyrroloquinolineQuinone，PQQ)是最早从微生物中发现的小分子化合物，它是细菌中多种重要酶类的辅基，在高等真核生物体内也有存在，并广泛分布于人体各组织器官。PQQ是一种无味无嗅的化合物，其分子式如结构式I所示：结构式I近年来，对于PQQ的研究表明，它是一种对人体健康非常有利的物质：PQQ缺乏的小鼠生长缓慢，生殖能力差，并且容易产生关节炎症，可能是体内必需的维生素之一；作为一种抗氧化剂，PQQ能够保护肝脏免受CCl4或酒精损伤；纯化的PQQ减少鸡胚发育过程中糖皮质激素诱导的白内障形成；PQQ保护神经细胞免受NMDA毒性影响，从而防止脑部缺血缺氧，避免动物模型发生严重的休克；此外，PQQ还具有防治心肌缺血，心肌梗死，有效地预防和治疗动脉粥样硬化作用。目前PQQ可以通过发酵法和化学合成的方法制备获得。但由这些方法获得的PQQ二钠盐结晶晶型不稳定，极具引湿性，在常温储存的温度范围内，湿度变化幅度大，固体状态不理想，从而对PQQ二钠盐的应用和储存造成了非常不利的影响。日本三菱瓦斯化学株式会社已就PQQ二钠盐的晶体1(即本专利申请中所述结晶E)申请了专利(专利文献1，申请号CN201080031945，申请日2010年6月9日)。然而经本专利技术人研究发现，该晶体吸湿性高，不利于加工和储存。因此，考虑到PQQ在药学、保健学、食品学等多种方面中的应用，本领域迫切需要在高纯度状态下获得在具有高稳定性、优异可加工性和可存储性的PQQ结晶及其制备方法。
技术实现思路
本专利技术的主要目的之一正是为了从结晶度、稳定性、吸湿性和/或加工性等方面出发，提供稳定的PQQ的二钠盐结晶及其制备方法。本专利技术的专利技术人通过设计PQQ二钠盐的结晶化条件，筛选并获得了适合医药、食品、保健等应用的晶型。在本专利技术的第一方面中，提供了一种吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶A，所述结晶A用Cu-Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱在如下的2θ角度有衍射峰：9.6±0.2°、11.6±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、18.8±0.2°、19.4±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°、22.7±0.2°、23.2±0.2°、25.6±0.2°、33.7±0.2°、35.0±0.2°、35.8±0.2°、36.7±0.2°、38.0±0.2°、38.6±0.2°。在一些实施方式中，所述结晶A用Cu-Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱在如下的2θ角度有衍射峰：9.2±0.2°、9.6±0.2°、11.6±0.2°、13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、18.2±0.2°、18.8±0.2°、19.4±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°、22.7±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°、25.6±0.2°、26.4±0.2°、27.3±0.2°、28.4±0.2°、30.7±0.2°、31.7±0.2°、32.4±0.2°、33.7±0.2°、35.0±0.2°、35.8±0.2°、36.7±0.2°、38.0±0.2°、38.6±0.2°。在另一些实施方式中，所述结晶A用Cu-Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。在一个优选例中，在25℃下，所述二钠盐结晶A65～80%RH时的引湿性低于3%。在另一个优选例中，在25℃下，所述二钠盐结晶A在从65%RH变化到80%RH时的引湿性变化小于1%，优选小于0.6%。在另一个优选例中，所述二钠盐结晶A在30-400℃范围内的热重分析曲线基本上如图2所示。在另一个优选例中，所述二钠盐结晶A是二水合物。在另一个优选例中，所述二钠盐结晶A在50-280℃范围内、以10℃/min的扫描速率得到的差示扫描量热分析图谱基本上如图3所示。在本专利技术的第二方面中，提供了一种吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶B，所述结晶B用Cu-Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱在如下的2θ角度有衍射峰：8.1±0.2°、9.0±0.2°、10.1±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、17.6±0.2°、18.2±0.2°、23.9±0.2°、25.8±0.2°、27.2±0.2°、31.0±0.2°、39.5±0.2°。在一些实施方式中，所述结晶B用Cu-Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱中在如下2θ角度的峰强度均小于600。在一个优选例中，所述结晶B用Cu-Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱中在如下2θ角度的峰强度为(2θ/峰强度)：9.0°/517、10.1°/366、16.4°/107、23.9°/582、27.2°/511(峰强因实验和样品条件等可存在一定差异，但该差异范围在本领域普通技术人员可预期的范围内)。在25℃下，所述二钠盐结晶B在65～80%RH时的引湿性低于或等于12.0%。在一个优选例中，在25℃下，所述二钠盐结晶B在从65%RH变化到80%RH时的引湿性变化小于1.5%，优选小于或等于1.0%。在另一些实施方式中，所述结晶B用Cu-Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱基本上如图5所示。在一个优选例中，所述二钠盐结晶B在30-400℃范围内的热重分析曲线基本上如图6所示。在另一个优选例中，所述二钠盐结晶B是二水合物。在另一个优选例中，所述二钠盐结晶B在50-280℃范围内、以10℃/min的扫描速率得到的差示扫描量热分析图谱基本上如图7所示。在本专利技术的第三方面中，提供了制备本专利技术所述的二钠盐结晶A的方法，所述制备方法选自下组：(A)混悬结晶法：在20℃～60℃温度范围内，将吡咯并喹啉醌二钠盐与溶剂搅拌至平衡得到混悬液，过滤得到所述二钠盐结晶A；(B)缓慢挥发法：将吡咯并喹啉醌二钠盐与溶剂搅拌、混匀至溶解，并在20℃～60℃的条件下将溶剂挥干，得到所述二钠盐结晶A；(C)反溶剂沉淀结晶法：在20～60℃的温度范围下，将吡咯并喹啉醌二钠盐溶解在高溶解度溶剂中，在所得体系中加入低溶解度反溶剂以析出所述二钠盐结晶A，其中，25℃下，吡咯并喹啉醌二钠盐在所述高溶解度溶剂中的溶解度≥0.35g/100g溶剂，吡咯并喹啉醌二钠盐在所述低溶解度反溶剂中的溶解度≤0.15g/100g溶剂。在一个优选例中，所述吡咯并喹啉醌二钠盐通过化学合成或发酵生产制备。在另一个优选例中，所述吡咯并喹啉醌二钠盐含或不含结晶。在另一个优选例中，所述吡咯并喹啉醌二钠盐可含或不含杂质，其纯度为98%~100%，优选99%~100%。在另一个优选例中，在方法(A)～(C)中，吡咯并喹啉醌二钠盐与最初使用的溶剂之间的质量体积比g/L为100:1~1:100。在方法(A)中，吡咯并喹啉醌二钠盐与最初使用的溶剂之间的质量体积比g/L为100:1~1:50，优选100:1~1:1。在方法(B)中，吡咯并喹啉醌二钠盐与最初使用的溶剂之间的质量体积比g/L为50:1~1:100，优选10:1~1:100。在另一个优选例中，方法(A)～(C)在室温～55℃，优选25～50℃，更优选室温、25℃或50℃下进行。在另一个优选例中，方法(A)和(B)中的搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶A，其特征在于，所述结晶A用Cu?K?α射线衍射得到的X?射线粉末衍射图谱在如下的2θ角度有衍射峰：9.6±0.2°、11.6±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、18.8±0.2°、19.4±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°、22.7±0.2°、23.2±0.2°、25.6±0.2°、33.7±0.2°、35.0±0.2°、35.8±0.2°、36.7±0.2°、38.0±0.2°、38.6±0.2°。

【技术特征摘要】
1.一种吡咯并喹啉醌的二钠盐结晶A，其特征在于，所述结晶A用Cu-Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱在如下的2θ角度有衍射峰：9.2±0.2°、9.6±0.2°、11.6±0.2°、13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、18.2±0.2°、18.8±0.2°、19.4±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°、22.7±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°、25.6±0.2°、26.4±0.2°、27.3±0.2°、28.4±0.2°、30.7±0.2°、31.7±0.2°、32.4±0.2°、33.7±0.2°、35.0±0.2°、35.8±0.2°、36.7±0.2°、38.0±0.2°、38.6±0.2°。2.如权利要求1所述的二钠盐结晶A，其特征在于，所述结晶A用Cu-Kα射线衍射得到的X-射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。3.制备权利要求1或2所述的二钠盐结晶A的方法，其特征在于，所述制备方法选自下组：(A)混悬结晶法：在20℃～60℃温度范围内，将吡咯并喹啉醌二钠盐与溶剂搅拌至平衡得到混悬液，过滤得到所述二钠盐结晶A；(B)缓慢挥发法：将吡咯并喹啉醌二钠盐与溶剂搅拌、混匀至溶解，并在20℃～60℃的条件下将溶剂挥干，得到所述二钠盐结晶A；(C)反溶剂沉淀结晶法：在20～60℃的温度范围下，将吡咯并喹啉醌二钠盐溶解在高溶解度溶剂中，在所得体系中加入低溶解度反溶剂以析出所述二钠盐结晶A，其中，25℃下，吡咯并喹啉醌二钠盐在所述高溶解度溶剂中的溶解度≥0.35g/100g溶剂，吡咯并喹啉醌二钠盐在所述低溶解度反溶剂中的溶解度≤0.15g/100g溶剂，其中，所述方法(A)、(B)和(C)中所用的溶剂分别选自下组，其中的比例为体积比：方法(A)...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱理平，
申请(专利权)人：诸城市浩天药业有限公司，
类型：发明
国别省市：