本文公开了含磷活性物、它们作为用于治疗疾病的活性物的用途以及用于制备含磷活性物的立体选择性工艺。本文还公开用于制备含磷活性物的有用的合成中间体和工艺。公开了一种用于制备包含富含对映体的或富含非对映体的式I的含磷活性物、其盐或药学上可接受的盐的组合物的工艺，所述工艺包括：a)使保护的或未保护的活性物与碱反应以形成所述活性物的盐，且然后使所述盐与富含对映体的或富含非对映体的式II化合物反应，其中各基团如文中所述，W是芳基或-(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m，其中n是2或3，且m是0、1、2或3；LG是离去基团；b)任选地使在步骤a)中获得的所述化合物脱保护；和c)任选地使在步骤a)中获得的所述化合物或在步骤b)中获得的所述化合物经历色谱法、萃取或结晶以获得活性物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文公开了含磷活性物、它们作为用于治疗疾病的活性物的用途以及用于制备含磷活性物的立体选择性工艺。本文还公开用于制备含磷活性物的有用的合成中间体和工艺。
技术介绍
肝是至关重要的器官，其功能包括解毒、蛋白质合成、维持将葡萄糖和脂质足够供应至周围的组织以及其他。在 H. Marquardt’sToxicology (1999) Academic Press, SanDiego, CA中的第273-296页标题为“The Liver”的R. Kahl’ s第13章。慢性肝病例如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒、肝癌和某些代谢疾病可以严重地损害肝。严重的肝损伤可以导致某些肝功能中的任一种的损失，这又可以导致肝功能衰竭和有机体的死亡。可以有效用于治疗确定的肝病的某些药品可以造成限制药品的有效性的有害的和甚至严重的副作用。因此，在开发被设计成对抗某些肝病的特定药物中，特异性肝靶向是重要的考虑因素。M. D. Erion 在 “Prodrugs for Liver-targeted Drug Delivery” BiotechnologyPharmaceutical Aspects, I,第 V 卷，Prodrugs,第 II 部分，第 5 部分,第 541-572 页中解释了，如果对于通常被称为激酶的某些磷酸化酶来说，某些核苷和/或核苷类似物是差的底物，那么该药物的肝利用可以受到妨碍。一些药学活性剂的生物活性可能受到较差的底物特性的妨碍，所述特性用于一种多种需要将其转化为活性三磷酸酯形式或可选择地用于引入到需要治疗的细胞中。通过核苷激酶形成单磷酸酯通常被认为是三个磷酸化事件的限速步骤。为了避免对在活性物至三磷酸酯类似物的代谢中的初始磷酸化步骤的需要，已经报道制备稳定的磷酸酯前药。核苷氨基磷酸酯前药已经显示为活性三磷酸核苷的前体，并且当施用至病毒感染的全细胞时抑制病毒的复制(McGuigan, C.,等人，J. Med. Chem.,1996，39，1748-1753 ;Valette, G.，等人，J. Med. Chem.，1996，39，1981-1990 ；Balzarini, J.，等人，Proc. National Acad Sci USA, 1996, 93, 7295-7299 ；Siddiqui, A. Q.,等人，J. Med. Chem. , 1999, 42, 4122-4128 ；Eisenberg, E. J.,等人，Nucleosides, Nucleotidesand Nucleic Acids,2001, 20, 1091-1098 ；Lee, ff. A.,等人，Antimicrobial AgentsandChemotherapy, 2005, 49, 1898 ；Mehellou, Y.,等人 ChemMedChem. , 2009, 4, 1779-1791)；US2006/0241064 ;和W02007/095269。Erion还提出了用于避免激酶相关联的问题的策略。例如，Erion确定了阿德福韦的前药变体，其在化学上被命名为(2R，4S)-2-(2-(6-氨基-9H-嘿呤-9-基)乙氧基)-4- (3-氣苯基)-I, 3, 2- 二氧憐杂环己烧2-氧化物，被设计为将包含磷部分的阿德福韦递送至肝。Erion公开了用于将核苷和核苷类似物递送至肝的其他策略，但并未公开或提出含磷活性物。此外限制活性物作为可行治疗剂的效用的是它们有时较差的物理化学和药代动力学性质。这些较差的性质可以限制药剂的肠吸收并且限制摄取到靶组织或细胞中。为了改进它们的性质，已经使用活性物的前药。已经证实在某些情况下，核苷氨基磷酸酯的制备改进了核苷的全身吸收，并且此外，这些“前核苷酸(pronucleotide)”的氨基磷酸酯部分被中性亲脂性基团掩蔽以获得合适的分配系数，从而优化至细胞中的摄取和转运，进而相对于仅施用母体核苷，显著地提高核苷单磷酸酯类似物的细胞内浓度。磷酸酯酯部分的酶介导的水解产生核苷单磷酸酯，其中限速初始磷酸化是不需要的。已经针对US2010/0016251中公开的某些化合物证实了该概念。在那里，某些2’-脱氧-2’-0 4-2’-0-(>甲基尿苷氨基磷酸酯能够通过肠道被吸收，且然后，被递送至肝，在肝中，氨基磷酸酯部分裂解产生2’ -脱氧_2’ -a -F-2’ -β -C-甲基尿苷单磷酸酯。可以设想，肝定向的氨基磷酸酯方法可以应用到不同于上述2’ -脱氧-2’ - a -F-2’ - β -C-甲基尿苷氨基磷酸酯的活性物。这样的方法起到肝将氨基磷酸酯部分代谢为单磷酸酯的能力的杠杆作用，且在非核苷的情况下失去最终释放活性剂的磷酸酯基团。 然而，潜在的复杂因素是不对称取代的氨基磷酸酯可以作为对映体的或非对映体的混合物存在。可以纯化这些混合物以提供富含对映体的或富含非对映体的组合物，但额外的纯化可以增加用于产生氨基磷酸酯衍生的活性物的总成本。在努力减少和/或消除潜在的复杂因素的过程中，已经开发方法来制备富含对映体的或富含非对映体的氨基磷酸酯试剂，其然后可以用作用于制备富含对映体的或富含非对映体的含氨基磷酸酯的活性物的有用的起始材料。专利技术概述本文公开了一种用于制备包含富含对映体的或富含非对映体的式I的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐的组合物的工艺权利要求1.一种用于制备包含富含对映体的或富含非对映体的式I的含磷活性物、盐或其药学上可接受的盐的组合物的工艺2.根据权利要求I所述的工艺，其中所述碱是碱性试剂。3.根据权利要求I所述的工艺，其中所述Active是核苷、核苷类似物或非核苷化合物。4.根据权利要求3所述的工艺，其中所述核苷选自化合物1-8、10-13、15-20、22、24-26、28-32、39 和 41-43。5.根据权利要求3所述的工艺，其中所述核苷类似物选自化合物33-38和40。6.根据权利要求3所述的工艺，其中所述非核苷化合物选自化合物44-90。7.根据权利要求I所述的工艺，其中所述式II的化合物通过包括以下的工艺来获得 1)使(LG)P(O)(LG’)2进行下列反应，其中LG’独立于LG，是离去基团 (i)与如本文定义的Group-前体和第一碱反应以获得(LG)P(O) (LG’)(Group)，接着使(LG)P(O) (LG') (Group)与HOW和第二碱反应以获得包含(LG)P(O) (Off) (Group)的混合物，其中所述第一碱和所述第二碱相同或不同， ( )与 HOW 和第一碱反应以获得(LG)P(O) (LG’)(OW)，接着使(LG)P(O) (LG') (Off)与Group-前体和第二碱反应以获得包含(LG)P(O) (Off) (Group)的混合物，其中所述第一碱和所述第二碱相同或不同，或 (iii)组合Group-前体、HOW和至少一种碱以获得包含(LG)P(O) (Off) (Group)的混合物；或 2)使(WO)P(O)(LG’)2进行下列反应，其中LG’是离去基团 ⑴与Group-前体和第一碱反应以获得(TO) P (0) (LG’) (Group)，接着使(TO) P (0)(LG') (G本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·S·罗斯，M·J·索菲亚，G·R·帕姆拉帕蒂，S·拉查孔达，张海仁，
申请(专利权)人：吉利德制药有限责任公司，
类型：
国别省市：
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