一种具有式(I)和式(II)所示结构的化合物：，其中取代基Y、Z、A、B、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。本文提供了聚(ADP-核糖)聚合酶活性的抑制剂。本文还描述了含有至少一种本文所述化合物的药物组合物以及本文所述化合物或药物组合物在治疗通过抑制PARP活性而改善的与PTEN缺失相关的疾病、紊乱和病症中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文描述了化合物、制造所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和药物、以及使用所述化合物调节PARP活性以治疗或预防与在第十染色体上丢失的同源性磷酸酶和张力蛋白(PTEN)缺失相关的疾病或病症的方法。
技术介绍
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族包括大约18种蛋白，所有这些蛋白都在其催化结构域显示出一定水平的同源性，但它们的细胞功能不同(Ame等，BioEssays, 26 (8),882-893 (2004))。PARP-I和PARP-2是该家族的独特成员，其催化活性由DNA链断裂的发生 而刺激。PARP通过其识别并迅速结合到DNA单链或双链断裂的能力而參与DNA损伤的信号传导(D，Amours等，Biochem. J，342，249-268 (1999))。其參与各种DNA相关的功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、凋亡、DNA碱基切除修复并影响端粒长度和染色体稳定性(d’ Addadi Fagagna 等，Nature Gen, 23 (I), 76-80 (1999))。在第十染色体上丢失的同源性磷酸酶和张カ蛋白(PTEN)是ー种脂质和蛋白磷酸酶。PTEN通过在丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸残基上的蛋白底物的去磷酸化起蛋白磷酸酶的作用(Myers 等，Proc Natl Acad Sci USA 94:9052-9057(1997))。PTEN 通过磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸酶(PIP3)(—种磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶)通路的关键信号组分)去磷酸化起作用(Maehama 和 Dixon, J Biol Chem 273:13375-13378(1998))。PTEN是ー个已知的肿瘤抑制基因，已被牵连到细胞进程包括调解MAP激酶信号通路、丝粒细胞维持，和牵连到通过介导Rad51蛋白基因表达的DNA修复途径。(Gu等，J Cell Bio 143:1375-1383(1998);Weng 等·，Hum Mol Genet (2001);和 Shen 等，Celll28:157-170(2007))。专利技术概述本文提供化合物、组合物和用于调节PARP的活性以治疗或预防与PTEN缺失相关的疾病或病症的方法。在本文提供的化合物之中，化合物是PARP的抑制剂。本文也描述了这些化合物、组合物和用于治疗与PTEN缺失有关的疾病、紊乱或病症的方法中的用途。在ー个方面是抑制在患有与PTEN缺失相关的疾病或紊乱的个体中聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)和式(II)的化合物权利要求1.一种抑制在患有与PTEN缺失相关的疾病或病症的个体中的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其异构体、立体异构体、对映异构体、盐、溶剂化物、化学受保护形式或前药2.一种抑制在患有与PTEN缺失相关的疾病或病症的个体中的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的式(II)的化合物，或其异构体、立体异构体、对映异构体、盐、溶剂化物、化学受保护形式或前药3.如权利要求I或2所述的方法，其中Y是芳基。4.如权利要求1、2或3所述的方法，其中所述芳基是苯基。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述苯基被至少一个选自Br、Cl、F或I的R6取代。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R6是F。7.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述苯基被至少一个选自(NRaRb)C1-C6亚烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基亚烷基、(NRaRb)磺酰基和(NRaRb)磺酰基亚烷基的R6取代。8.如权利要求7所述的方法，其中R6是(NRaRb)C1-C6亚烷基。9.如权利要求8所述的方法，其中C1-C6亚烷基选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基和亚叔丁基。10.如权利要求9所述的方法，其中C1-C6亚烷基是亚甲基。11.如权利要求7-10中任一项所述的方法，其中Ra和Rb各自独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C8环烧基。12.如权利要求7-11中任一项所述的方法，其中C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。13.如权利要求7-12中任一项所述的方法，其中C1-C6烷基是甲基。14.如权利要求7-12中任一项所述的方法，其中C1-C6烷基是乙基。15.如权利要求7-11中任一项所述的方法，其中(NRaRb)是吖丁啶、吡咯烷、哌啶或吗啉。16.如权利要求7-11所述的方法，其中C3-C8环烷基是环丙基。17.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R6是羟基亚烷基。18.如权利要求17所述的方法，其中羟基亚烷基选自CH2OH、CH2CH2OH,CH2CH2CH2OH,CH (OH) CH3、CH (OH) CH2CH3' CH2CH (OH) CH3 和 CH2CH2CH2CH2OHt519.如权利要求7-11中任一项所述的方法，其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环，该6元杂环具有I个选自以下的杂原子或杂官能团-0-、-ΝΗ或-N(C1-C6烷基)。20.如权利要求19所述的方法，其中所述杂官能团是烷基)。21.如权利要求19或20所述的方法，其中C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。22.如权利要求19-21中任一项所述的方法，其中C1-C6烷基是甲基。23.如权利要求I所述的化合物，其中Y是任选被至少一个R6取代的杂芳基。24.如权利要求23所述的方法，其中所述杂芳基选自呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、异噻唑、卩比唑、三唑、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三嗪、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并呋喃、哒嗪、1，3，5-三嗪、噻吩并噻吩、喹喔啉、喹啉和异喹啉。25.如权利要求24所述的方法，其中所述杂芳基是咪唑。26.如权利要求25所述的方法，其中咪唑被选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烧基取代。27.如权利要求26所述的方法，其中C1-C6烷基是甲基。28.如权利要求24所述的方法，其中所述杂芳基是呋喃。29.如权利要求24所述的方法，其中所述杂芳基是噻唑。30.如权利要求24所述的方法，其中所述杂芳基是1，3,4-噁二唑。31.如权利要求28-30中任一项所述的方法，其中杂芳基被选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烧基取代。32.如权利要求28-31中任一项所述的方法，其中C1-C6烷基是甲基。33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中Z是芳基。34.如权利要求33所述的方法，其中所述芳基是苯基。35.如权利要求33-34中任一项所述的方法，其中所述苯基被至少一个选自Br、Cl、F或I的R6取代。36.如权利要求33-35中任一项所述的方法，其中R6是F。37.如权利要求33-35中任一项所述的方法，其中R6是Cl。38.如权利要求33-34中任一项所述的方法，其中所述苯基被至少一个选自(NRaRb)C1-C6亚烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基亚烷基、(N本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·楚，王兵，冯英，沈宇乔，伦纳德·埃德温·波斯特，
申请(专利权)人：生物马林药物股份有限公司，
类型：
国别省市：
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