用于药物组合物的含取代的烷基的噻吩并嘧啶制造技术

本发明专利技术涉及以下通式的新的噻吩并嘧啶化合物，包含这些化合物的药物组合物及其用于预防和/或治疗可通过抑制Mnk1和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)和/或其变体的激酶活性影响的疾病的治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于药物组合物的含取代的烷基的噻吩并嘧啶本专利技术涉及噻吩并嘧啶化合物及包含噻吩并嘧啶化合物的新的药物组合物。此外，本专利技术涉及本专利技术的噻吩并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治疗受抑制Mnkl (Mnkla或MnKlb)和/或Mnk2 (Mnk2a或Mnk2b)或其它变体的激酶活性所影响的疾病的药物组合物中的用途。具体而言，本专利技术涉及本专利技术的噻吩并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治疗代谢疾病的药物组合物中的用途，所述疾病例如糖尿病、高血脂和肥胖症、造血系统病症、神经变性疾病、肾损伤、炎性病症和癌症，及其后续并发症和与其有关的病症。代谢疾病为由代谢过程异常而引起的疾病，且可为由于遗传性酶活性异常导致的先天性疾病或由于内分泌器官疾病或具有重要代谢功能的器官(例如肝或胰腺)衰竭而导致的后天性疾病。更具体而言，本专利技术涉及治疗和/或预防(尤其)脂质和碳水化合物代谢的代谢疾病，和后续并发症和与其有关的病症。脂质病症包括引起血脂和脂蛋白的含量和代谢异常的一类病状。因此，高血脂尤其具有临床相关性，因为其为发生动脉粥样硬化和随后血管疾病(例如冠心病)的重要风险因子。糖尿病定义为与导致器官损伤和代谢过程功能异常有关的慢性高血糖症。根据病因区分为由于绝对(胰岛素分泌缺乏或减少)或相对缺乏胰岛素而引起的数种糖尿病形式。I型糖尿病(IDDM，胰岛素依赖型糖尿病)通常发生于小于20周岁的青少年。认为其由自身免疫引起，导致胰岛炎，结果负责胰岛素合成的胰岛β细胞遭到破坏。另外，在成人潜在性自身免疫糖尿病(LADA ；Diabetes Care. 8:1460-1467, 2001)中，β细胞由于自身免 疫攻击而遭到破坏。剩余胰岛细胞产生的胰岛素量太低，导致血糖水平升高(高血糖症)。II型糖尿病通常发生于年长的人。其首先与肝和骨骼肌中的胰岛素抵抗有关，且还与胰岛缺陷有关。高血糖水平(以及高血脂水平)又导致β细胞功能受损和β细胞凋亡增加。糖尿病为严重致残性疾病，因为当前常见抗糖尿病药不能很好地控制血糖水平，以致无法完全防止高血糖和低血糖水平的发生。超出血糖水平范围会中毒，且造成长期并发症，例如视网膜病变、肾病变、神经病变和外周血管疾病。还有许多例如肥胖症、高血压、心脏病和高血脂等相关病状，为此，患有糖尿病的人相当危险。肥胖症与例如心血管疾病、高血压、糖尿病、高血脂等后续疾病的风险增加和死亡率增加有关。糖尿病(胰岛素抵抗)和肥胖症为“代谢综合征”的一部分，代谢综合征定义为数种疾病间的各种疾病聚集的病理状态(还称为X综合征、胰岛素抵抗综合征或死亡四重奏(deadly quartet))。这些通常发生在相同患者中，且为发生II型糖尿病和心血管疾病的重要风险因子。已经提出，治疗II型糖尿病、心脏病和代谢综合征的其它事件需要控制脂质水平和葡萄糖水平(参见，例如，Diabetes 48:1836-1841, 1999 JAMA288:2209-2716，2002)。在本专利技术一个实施方式中，本专利技术化合物和组合物可用于治疗和/或预防碳水化合物代谢的代谢疾病及其后续并发症和病症，例如葡萄糖耐量降低、糖尿病(优选为II型糖尿病)、糖尿病并发症，例如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节病变、糖尿病性骨质减少、糖尿病性肾小球硬化、糖尿病性肾病变、糖尿病性皮肤病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性白内障和糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑病变、糖尿病性足综合征、有或无酮症酸中毒的糖尿病性昏迷、糖尿病高渗性昏迷、低血糖昏迷、高血糖昏迷、糖尿病酸中毒、糖尿病酮症酸中毒、毛细血管内肾小球性肾病(intracapillaryglomerulonephrosis)、基-威综合征(Kimmelstiel-ffilson syndrome)、糖尿病性肌萎缩、糖尿病性自律神经病变、糖尿病性单神经病变、糖尿病性多神经病变、糖尿病性血管病、糖尿病性外周血管病、糖尿病性溃疡、糖尿病性关节病变或糖尿病性肥胖症。在另一实施方式中，本专利技术化合物和组合物可用于治疗和/或预防脂质代谢的代谢疾病(即脂质病症)，及其后续并发症和病症,例如高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、佛氏高脂蛋白血症(Fredrickson’shyperlipoproteinemia)、高β脂蛋白血症、高血脂、低密度脂蛋白型高脂蛋白血症、纯高甘油酯血症、内源性高甘油酯血症、单纯高胆固醇血症、单纯高甘油三酯血症、心血管疾病,例如高血压、缺血、静脉曲张、视网膜静脉闭塞、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗塞、狭心症、肺性高血压、充血性心力衰竭、肾小球病、肾小管间 质性病症、肾衰竭、血管狭窄或脑血管病症(例如脑卒中)。在本专利技术另一实施方式中，本专利技术化合物和组合物可用于治疗和/或预防造血系统病症及其后续并发症和病症，例如急性髓样白血病(AML)、霍奇金病(Morbus Hodgkin)、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma);造血系统疾病、急性非淋巴细胞白血病(ANLL)、骨髓组织增殖性疾病、急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性粒-单核细胞白血病(AMMoL)、多发性骨髓瘤、真性红细胞增多症、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CCL)、维尔姆斯瘤(ffilm's tumor)或尤因肉瘤(Ewing’s Sarcoma)。在本专利技术另一实施方式中，本专利技术化合物和组合物可用于治疗和/或预防癌症和后续并发症和病症，例如上胃肠道癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、脑瘤、睾丸癌、喉癌、骨癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、肝癌、肺癌、神经母细胞瘤、肾癌、甲状腺癌、食道癌、软组织肉瘤、皮肤癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、膀胱癌、转移癌、恶病质或疼痛。某些抗癌药物(例如顺钼)具有例如肾毒性或耳毒性等严重副作用，此可能限制其剂量。Mnk的激活已将这些副作用联系起来。在本专利技术另一实施方式中，本专利技术化合物和组合物可用于治疗和/或预防耳或肾损伤，尤其用于预防或治疗耳和肾药物诱导的损伤。此外，本专利技术涉及噻吩并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治疗细胞因子相关疾病的药物组合物中的用途。这些疾病尤其为炎性疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨病、增殖性疾病、传染病、神经变性疾病、过敏症或与促炎症细胞因子有关的其它病状。变态性和炎性疾病为例如急性或慢性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、C0PD、炎性肠病、哮喘和败血性休克及其后续并发症和与其有关的病症。1/3的人在其一生中会患例如类风湿性关节炎、炎性肺病(例如C0PD)、炎性肠病和牛皮癣等炎性疾病。这些疾病不仅会强加庞大的健康护理费用，而且通常使人残废和衰寻層。尽管炎症为下文这些炎性疾病的一致致病过程，但当前治疗途径甚为复杂且通常针对任一种疾病。现今可用的许多当前疗法仅治疗疾病症状，而不治疗炎症的根本病因。本专利技术的组合物可用于治疗和/或预防炎性疾病和后续并发症和病症，例如慢性或急性炎症、关节炎症，例如慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、幼年型类风湿性关节炎、莱特尔综合征(Reiter’ ssyndrome)、类风湿性创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎和痛风性关节炎；炎性皮肤病，例如晒伤、牛皮癣、红皮性牛皮癣、脓疱性牛皮癣、湿疹、皮炎、急性或慢性移植物形成、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A赫克尔，F西梅尔斯巴赫，J克利，T莱曼林兹，N雷德曼，A索尔，L托马斯，D维登梅尔，P布莱克，W布莱卡比，I琳妮，M奥斯汀，J达尼勒维兹，M施耐德，K施雷特，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：
国别省市：