本发明专利技术提供了利用重组人CC10(rhCC10)(也称为重组人子宫球蛋白)来降低患者组织中病毒滴度，特别是肺组织中流感病毒滴度的方法。RhCC10可以用作治疗、治愈或预防病毒感染，特别是流感病毒感染的治疗剂。更具体地，本发明专利技术提供了宽泛地包括可以施用以治疗、治愈或预防流感病毒感染的rhCC10的临界剂量范围、静脉内和鼻内给药在内的方法。本发明专利技术还提供了在前述方法和将rhCC10施用于人中有用的组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的实施方式涉及降低体内病毒滴度和治疗患者的病毒性呼吸道感染的方法。本专利技术的实施方式还涉及治疗包括A型流感病毒在内的流感病毒感染的方法，特别是HlNl流感病毒。此外，本专利技术的实施方式还涉及利用重组人CClO的鼻内给药和/或静脉内给药、和/或吸入来治疗上述的方法。
技术介绍
克拉拉细胞(clara cell) “lOkDa”蛋白(CClO)或子宫球蛋白(UG)是一种上皮起源的多种粘膜上皮和其他器官产生的小的同型二聚体分泌蛋白(Mukherjee，1999)。CClO由两种相同的70个氨基酸残基的亚单位构成，每个亚单位具有“四螺旋束”二级结构基序，通过Cys 3和69’、3’和69之间的两个二硫键在反平行取向上连接(Matthews，1994 ;Morize, 1997)。CClO是共有相同的二级、三级和四级结构并且认为是介导类似功能的小球蛋白的新兴家族的第一成员。含有两个二硫键的同型二聚体看起来是其初级形式。在人中，肺是CClO产生的主要部位，同时多种其他器官合成较少量的编码这种蛋白的mRNA(Singh，1987 ;Sandmoller，1994)。CClO是一种抗炎和免疫调节蛋白，其具有与其他蛋白、受体和细胞类型各种相互作用的特征(在Mukherjee, 1999and Pilon, 2000中进行了综述)。已在具有某些程度的包括肺炎在内的炎症的特征的大量临床条件的各种组织和流体样品中发现较低水平的CClO蛋白或mRNA (Nomori，1995)。CClO蛋白在不同类型的肺部感染中的生理学已在一株CClO敲除小鼠中进行了研究。在其中CCio敲除和野生型小鼠各自用绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)或腺病毒(两种常见的人呼吸道病原体)感染的两个研究中，野生型小鼠经历更快速的病原体清除，具有更大的通过天然免疫系统的病原体杀死，表明在病毒和细菌感染期间缺失CClO的益处(Hayashida，1999 ；Harrod, 1998)。这与其中将CClO报道为免疫抑制剂的早期观察结果一致(Dierynck，1995 ;1996)，表明CClO将抑制对感染的天然免疫应答，不管是细菌或病毒感染，包括流感。因此，不能预期在病毒或细菌呼吸道感染存在下给予CClO有益于患者。随后，报道了在用呼吸道融合病毒(RSV)感染之前，利用重组人CClO蛋白(rhCCIO)恢复CClO功能，与未处理的敲除小鼠相比，能够更快速清除所述感染(Wang，2003)。然而，近期的研究显示，当与树突状细胞暴露于抗原同时存在时，rhCCIO能够阻止获得性免疫(特别是抗原特异性T细胞)的发展(Johansson，2007)，这再次表明施用rhCCIO不会有益于患有感染的患者。因此，关于在呼吸道感染期间rhCCIO治疗的潜在危害或益处的知识的当前状态是矛盾的，并且关于CClO治疗不同类型呼吸道感染的安全和/或效用不能得出结论。不能获得关于CClO对于流感病毒感染的作用的信息。在本文中我们报道了，rhCCIO在体内对于A型流感的效カ的直接验证、细胞水平CClO的抗病毒作用的直接验证、其作用机制、以及其治疗和/或预防病毒感染(并且尤其是流感病毒感染)的潜在用途。在过去的120年中，流感引起了四次大爆发(1889，1918，1957和1968年)，导致世界范围大概5000-10，000万人死亡。流 感病毒是ー种正粘病毒，ー种通过气溶胶以及通过污染表面与鼻粘膜的直接接触传播并靶向呼吸道上皮细胞的RNA病毒。流感病毒感染可以引起严重症状，包括发烧、咽喉痛和肌肉痛、身体不适、体重減少、呼吸道阻塞、以及有时的呼吸衰竭和死亡。流感病毒激发获得性免疫应答(细胞毒性T细胞和抗体)，其在正常健康个体中通常在1-2周消除该感染。感染人类的多种流感病毒亚型，包括禽流感病毒(H5N1)、季节性流感病毒(H3N2)和猪流感病毒(HlNl)，可以用抗病毒剂如神经氨酸酶抑制剂来治疗。然而，流感病毒的快速突变已导致药物抗性株的形成(Moscona，2009)，用于预防和/或治疗的抗病毒剂的大量使用将导致对这些药物的抗性的加速形成。因此需要新的治疗剂以治疗、治愈和预防流感病毒感染。同样，没有用于呼吸道和其他身体系统中大量病毒感染的批准疗法。
技术实现思路
专利技术目的上述提供了通过本专利技术实施方式所实现的目的的非排他性列举本专利技术实施方式的目的是降低肺部病毒滴度并由此治疗、治愈或预防流感病毒感染，特别是A型流感病毒感染，并且更特别是流感病毒HlNl株感染。本专利技术实施方式进ー步的目的是降低肺部病毒滴度并治疗、治愈或预防流感病毒感染，其通过静脉内途径、吸入途径、或鼻内途径(根据PCT 2009)、或通过这些途径的组合施用CC10。本专利技术实施方式的另ー个目的是降低病毒滴度并治疗、治愈或预防病毒感染，其中通过静脉内途径、吸入途径、或鼻内途径、口腔途径、阴道内途径、或通过这些途径的组合施用CC10。本专利技术的又ー个目的是利用CClO或分泌球蛋白家族的其他成员在细胞水平抑制病毒复制。专利技术概要这些和其他目的、特性和优点通过本专利技术实施方式实现，其中通过在恰当间隔时间以给定剂量范围、或以某ー剂量施用rhCCIO以降低病毒滴度并治疗、治愈或预防病毒感染。这些和其他目的、特性和优点也通过本专利技术实施方式在恰当间隔时间以给定剂量范围或以某ー剂量施用CClO来实现，其中通过特定病毒的症状特征和/或通过检测患者样本中的病毒诊断患者患有病毒感染，所述检测是利用标准方法通过病毒培养、病毒免疫学检测、和/或病毒核酸检测。这些和其他目的、特性和优点也通过本专利技术实施方式在恰当间隔时间以给定剂量范围或某一剂量施用CClO来实现，其中通过发烧、肌痛和堵塞症状，和/或通过检测患者样本(鼻灌洗液、血液或唾液样本)中的流感病毒诊断患者患有流感病毒感染，所述检测是利用标准方法通过病毒培养、病毒免疫学检测、和/或检测病毒核酸。在本专利技术的某些方面，以I. 5微克至I. 5毫克/千克体重/天范围每个鼻孔等分的剂量、或采用合在一起达到该每天剂量范围的多个剂量通过鼻内施用CC10，以降低肺部病毒滴度并治疗、治愈或预防流感病毒感染。在另一方面，以高达10毫克/千克体重/天的剂量、或以合在一起达到该每天剂量范围的多个剂量通过静脉内施用CC10，以治疗、治愈或预防流感病毒感染。在另一方面，在恰当间隔时间以给定剂量范围或以某一剂量施用非人CClO蛋白，其中通过特定病毒的症状特征，和/或通过检测患者样本中的病毒诊断患者患有病毒感染，所述检测是利用标准方法，通过病毒培养、病毒免疫学检测、和/或检测病毒核酸。在又一方面，在恰当间隔时间以给定剂量范围或以某一剂量施用统称为分泌型球蛋白的CClO蛋白家族的另一个成员，其中通过特定病毒的症状特征，和/或通过检测患者样本中的病毒诊断患者患有病毒感染，所述检测是利用标准方法，通过病毒培养、病毒免疫学检测、和/或检测病毒核酸。 附图说明图I是柱形图，示出了在用鼻内rhCCIO治疗的感染棉鼠的肺中2天的HlNl病毒负荷。病毒滴度表示为(X 107)TCID50/克组织。图2是柱形图，示出了在用腹膜内注射rhCCIO治疗的棉鼠的肺中2天的HlNl病毒负荷。病毒滴度表示为(X 107)TCID50/克本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.10.15 US 61/252,0281.一种降低患者肺组织中流感病毒滴度的方法，包括将人CCio或rhCCIO施用给所述患者。2.根据权利要求I所述的方法，其中，所述rhCCIO治疗、治愈或预防患者流感病毒感染。3.根据权利要求I所述的方法，其中，所述流感病毒是A型流感病毒。4.根据权利要求I所述的方法，其中，所述流感病毒是流感病毒HlNl株。5.根据权利要求I所述的方法，其中，所述人CClO或rhCCIO通过鼻内给药。6.根据权利要求I所述的方法，其中，所述人...
【专利技术属性】
技术研发人员：爱普瑞·L·皮隆，皮埃尔·波吉特，路易斯·费拉蒙，
申请(专利权)人：克拉莱森公司，
类型：
国别省市：
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