公开了式1化合物和其药学上可接受的盐，其中G、L1、L2、R1、R2、R3和R4在说明书中定义。本发明专利技术还涉及用于制备式1化合物的材料和方法、包含式1化合物的药物组合物和它们用于治疗涉及免疫系统和炎症的病症、疾病和病状的用途，所述病症、疾病和病状包括类风湿性关节炎、恶性血液病、上皮癌(即，癌症)和需要抑制SYK的其它病症、疾病和病状。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及稠合的杂芳族吡咯烷酮化合物、包含它们的药物组合物以及所述化合物用于治疗涉及免疫系统和炎症的病症和病状的用途，所述病症和病状包括类风湿性关节炎。杂芳族吡咯烷酮是脾酪氨酸激酶的抑制剂。
技术介绍
脾酪氨酸激酶(SYK)是72kDa非受体细胞质酪氨酸激酶。SYK具有与zeta相关蛋白-70(ZAP-70)的一级氨基酸序列相似的一级氨基酸序列并涉及受体介导的信号转导。SYK的N-末端域包含两个Src-同源2 (SH2)结构域，其结合至在许多免疫受体络合物的细胞质信号域中发现的二磷酸化的免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)。C-末端包含催化域，并包括负责受体诱发的SYK活化并随后的下游信号传播的若干催化环自体磷酸化部位。SYK在涉及获得性免疫和先天性免疫的许多细胞类型中被表达，包括淋巴细胞(B细胞、T细胞 和NK细胞)、粒细胞(嗜碱性细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和肥大细胞。SYK在其它细胞类型中被表达，包括上呼吸系统中的气道上皮细胞和成纤维细胞。参见，例如，Martin Turner 等，Immunology Today (2000) 21 (3) :148-54 ;和Michael P.Sanderson 等，Inflammation & Allergy-Drug Targets(2009)8 :87-95。SYK在ITAM依赖性信号传导中的作用和其在许多细胞类型中的表达表明，抑制SYK活性的化合物可能可用于治疗涉及免疫系统和炎症的病症。这样的病症包括I型超敏反应(变应性鼻炎、变应性哮喘和特应性皮炎)；自身免疫疾病(类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、牛皮癣和免疫性血小板减少性紫癜)；和肺的炎症(慢性阻塞性肺病)。参见，例如，Brian R. Wong 等，Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13 (7) :743-62;Sanderson等(2009) ；Jane Denyer & Vipul Patel, Drug News Perspective(2009)22(3)146-50 ；Esteban S. Masuda & Jochen Schmitz,Pulmonary Pharmacology &Therapeutics(2008) 21 :461-67 ；Malini Bajpai 等,Expert Opin. Investig.Drugs (2008) 17(5) :641-59 JPAnna Podolanczuk等，Blood(2009) 113 :3154_60。其它病症包括恶性血液病，例如急性骨髓性白血病、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤(例如，套细胞淋巴瘤)和T细胞淋巴瘤(例如，外周T细胞淋巴瘤)；以及上皮癌，例如肺癌、胰腺癌和结肠癌。参见，例如，Cynthia K. Hahn 等，Cancer Cell (2009) 16 :281-294 ；D. H. Chu等,ImmnoI. Rev. (1998) 165 :167-180 ；A.L. Feldman 等,Leukemia(2008) 22 1139-43 ；A.Rinaldi 等,Br. J. Haematol. (2006) 132:303-316 ；B. Streubel 等,Leukemia(2006) 20 313-18 ；Maike Buchner 等，Cancer Research(2009)69(13) :5424-32 ;A. D. Baudot等，Oncogene(2009)28 :3261 - 73 ;和 Anurag Singh 等，Cancer Cell(2009) 15 :489-500 已经在公布的专利申请中描述了各种SYK抑制剂。参见，例如，EP 1184376A1 ；WO 01/83485A1 ；W0 03/057695A1；W0 2006/129100A1；W0 01/09134A1 ；W0 03/063794A1 ；WO 2005/012294A1 ；W0 2004/087699A2 ；W0 2009/026107A1 ；W02009136995A2 ；和W02009/145856A1。专利技术概述本专利技术提供稠合的杂芳族吡咯烷酮衍生物，包括6，7- 二氢-5H-吡咯并嘧啶-5-酮、IH-吡咯并吡啶-3 (2H)-酮，和其药学上可接受的络合物、盐、溶剂化物和水合物。本专利技术还提供包含所述杂芳族吡咯烷酮衍生物的药物组合物，以及所述杂芳族吡咯烷酮衍生物治疗涉及免疫系统和炎症的病症和病状的用途，所述病症和病状包括类风湿性关节炎。本专利技术的一个方面提供式I化合物R10Xl1L2 N^L1R4 R3 1或其药学上可接受的盐，其中G 选自 N 和 C(R5);L1和L2各自独立地选自-NH-和键；R1和R2各自独立地选自氢、卤代、Cu烷基和Cu卤代烷基，或R1和R2与它们连接的原子一起形成C3_6环烧基；R3选自C2_6烷基、C3_8环烷基、C2_5杂环基和CV9杂芳基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、氧代、-NO2, -CN、R6和R7 ；R4选自C3_8环烷基、C2_5杂环基、C6_14芳基和Cg杂芳基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、氧代、-CN、R6和R7 ；R5选自氢、卤代、-CN、C1^4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、C2_5杂环基、C1^杂芳基和Rici,其中烷基、烯基、炔基部分各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、-CN、氧代和Rltl,且其中杂环基部分具有3至6个环原子，且杂芳基部分具有5或6个环原子，且杂环基和杂芳基部分各自任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、-NO2、-CN、C1^4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、CV4卤代烷基和Rw ；每个R6 独立地选自-OR8、-N(R8)R9' -NR8C(O)R9, -C(O)R8、-C(O)OR8、-C(0)N(Rs)R9、-C (0) N (R8) OR9、-C (0) N (R8) S (0) 2R9、-N (R8) S (0) 2R9、-S (0) nR8 和-S (0) 2N (R8) R9 ；每个R7独立地选自C1^烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基-(CH2)m_、C6_14芳基-(CH2)m-、C2_5杂环基-(CH2)m-和Ci_9杂芳基-(CH2)m-，其各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、氧代、-NO2, -CN、CV6烷基、C1^6卤代烷基和Rw ；每个R8和R9独立地选自氢或选自Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基-(CH2)m_、C6_14芳基-(CH2) m-、C2_5杂环基-(CH2) m-和C1^杂芳基-(CH2) m-，其各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、氧代、-NO2, -CN、CV6烷基、Cu卤代烷基和Riq ；每个R10 独立地选自-OR11、-N (Rn) R12、-N (Rn) C (0) R12、-C 本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：有川泰由，B·琼斯，B·拉姆，聂喆，C·史密斯，高桥昌志，董庆，V·菲尔，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：
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