本发明专利技术公开了与B7家族成员B7H6特异结合的单克隆抗体，包括能够抑制B7H6和NKp30相互作用的抗体。还公开了抗B7H6抗体-药物偶联物，其包含偶联了治疗剂的抗人B7H6单克隆抗体。所述抗B7H6抗体和抗体-药物偶联物可用于有抗B7H6表达细胞的治疗效果的方法中，还可用于检测B7H6或B7H6表达细胞的诊断方法中。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗体，特别是能够结合被称为B7H6的肿瘤细胞配体的单克隆抗体。本专利技术还涉及所述抗体的用途。背景B7 家族正和负共刺激信号在淋巴细胞活性的调节中起着关键作用，介导这些信号的分子经证明是免疫调节剂的有效目标。例如，在与抗原呈递细胞(APC)表面上的B7-1或B7-2发生相互作用时，原型T细胞共刺激分子CD28发送的信号能够促进T细胞应答T细胞受体(TcR)结合时发生的增殖和分化，而CD28的同源物细胞毒性T淋巴细胞抗原_4(CTLA_4)介导T细胞增殖和效应子功能的抑制。(参见Chambers et al. , Ann. Rev.Immunol. , 19:565-594, 2001;Egen et al. , Nature Immunol.，3:611-618，2002)。已经发现了多个与B7家族有同源性的分子(Abbas et al. , Nat.Med.，5:1345-6，1999; Coyle et al., Nat. Immunol. , 2:203-9, 2001; Carreno et al. , Annu.Rev. Immunol.，20:29-53，2002;Liang et al.，Curr. Opin. Immunol.，14:384-90，2002)，它们在淋巴细胞活化中的作用才刚刚开始获得阐述。这些新的共刺激反受体包括B7h2、PD-L1、PD-L2、B7-H3 和 B7-H4。已知B7家族成员的表达主要局限于抗原呈递细胞。研究揭示B7家族成员是淋巴样细胞上的反受体，它们与其淋巴细胞上的相应受体相互作用从而提供对调节细胞介导的免疫反应有重要作用的正或负共刺激信号。NK 细朐和 NKd30自然杀伤(NK)细胞是活跃在免疫系统中的一个淋巴细胞亚组，代表了人类外周血中单核细胞的平均大约15%。NK细胞功能的描述最早在1971年观察到被致死辐射的小鼠能够排斥异体移植物或亲本骨髓细胞(BMC)同种异体移植(allgraft)。(参见Cudowicz and Bennett, J.Exp.Med.134:83-102, 1971;Cudowicz and Bennett,J.Exp.Med. 135:1513-1528，1971)。Cudowicz 和 Bennett 观察到被辐射的 Fl 杂交 H_2_ 杂合小鼠(A X B)能够排斥亲本H-2-纯合BMC (A或B)。在有关移植的经典理论中移植抗原被认为是同等显性遗传，后代对亲代主要组织相容性复合体(MHC)决定簇专性耐受，而以上观察却与该理论冲突(参见 Cudowicz and Bennett, J. Exp. Med. 134:83-102，1971)。造成该现象的细胞经发现是辐射抗性的，与淋巴样细胞相同，之后在1975年发现它们的特征在于具有以非限制性MHC的方式介导体外自发杀伤肿瘤的能力(参见Herberman andOrtaldo, Science, 214:24-30，1981;Ortaldo and Herberman, Annu. Rev. Immunol.2:359-394, 1984;Trinchieri, Adv. Immunol. 47:187-376，1989; Murphy etal. , J. Natl.CancerInst. 85:1475-1482，1993)。在1987年观察到有严重联合免疫缺陷(SCID)的小鼠虽然不能发展出T和B细胞，却有正常的NK细胞功能，因此更多证据表明仅有NK细胞即可介导骨髓移植物排斥的特异性(参见 Murphy etal.，J. Exp. Med. 165:1212-1217，1987)。目前NK细胞被认为代表了先天免疫的重要部分，在对肿瘤和感染了病毒的细胞的免疫监视中发挥主要作用。但是NK细胞除非被激活，它们即使处于足够的数量也不能有效发挥其正常功能。NK细胞活性下降确实与癌症和传染病存在关联性(参见Yamazakiet al. , Oncology Reports 9:359-363, 2002;Rosenberg et al. , Cancer Research 51:5074-5079 (suppl.), 1991; Britteenden et al. , Cancer 77:1226-1243，1996;美国专利5，082，833和4，883，662)。相反正如以上提到的，NK细胞活性介导BMC同种异体移植的急性排斥。因此NK细胞活性水平似乎在与免疫有关的疾病中起着重要作用。NK细胞活性一般是由I型MHC分子与抑制性受体和活化性受体的相互作用来调节的(参见，例如 Barao and Murphy, BB&MT 9:727-741,2003)。“丢失自我(missingself) ”假说最初是基于一个观察结果，即缺乏I型MHC分子的肿瘤细胞对NK细胞的杀伤 敏感(参见 Ljunggren and Karre, Immunol. Todayll: 237-244, 1990; Ohlen et al. , J.Immunol. 145:52-58, 1990)。研究人员还观察到人NK细胞能够溶解I型缺陷型EB病毒转化的 B 淋巴母细胞系(Storkus et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:2361-2364,1989)。此外还发现给I型缺陷型靶细胞转染I型基因使得这些细胞能够部分或者完全抗 NK 细胞介导的溶解(参见，Storkus et al.,同前；Shimizu and DeMars, Eur.J. Immunol.，19:447-451, 1989)。而I型MHC对于免受NK细胞介导的细胞毒性并非总是必需的，被I型MHC识别不都能防止NK细胞造成的细胞溶解(Barao and Murphy,同前)。近年来，鉴定到各种I型MHC特异的抑制性受体和活化性受体以及非I型MHC特异的活化性受体。这些受体与诸如例如异基因BMT和癌症治疗的治疗手段有关(参见出处同上)。能够介导抗I型MHC缺陷或阴性靶细胞的NK细胞细胞毒作用的非I型MHC特异性活化性受体，其部分代表是被称为自然细胞毒性受体(NCRs)的一组异质的NK细胞特异性免疫球蛋白样分子(参见例如 Moretta et al. , Annu. Rev. Tmmuno1. 19:197-223, 2001;Diefenbach and Raulet, TmmunoI. Rev. , 181:170-184，2001)。在缺乏 I 型 MHC 表达的情况下(比如例如，肿瘤细胞或者感染了病毒的细胞上)，NK细胞上这些活化性受体的连接将触发对靶细胞的杀伤。这种活化性受体之一是NKp30，其在成熟的自然杀伤(NK)细胞上选择性和组成性表达，并通过特别是与⑶3的偶联发出信号(参见Barao and Murphy,同前)。NKp30所结合的靶物质-细胞配体以前未被发现。NK细胞的这种天然免疫识别系统代表了潜在的一个有力工具，可能在临床上应用于同种异体骨髓移植(BMI)、癌症疗法或其他NK细胞相关疾病的治疗(参见例如Barao andMurphy,同本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M佩雷斯，E维维尔，M巴拉廷，
申请(专利权)人：国家健康和医学研究院，
类型：发明
国别省市：
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