使用抗-内皮因子抗体和抗-VEGF剂联合治疗癌症制造技术

本发明专利技术涉及嵌合的抗-内皮因子抗体和抗-VEGF剂的组合物。另一个方面涉及嵌合的抗-内皮因子抗体和贝伐单抗的用途。另一个方面涉及所述组合物用于抑制VEGF诱导的出芽的用途。另一个方面涉及所述组合物用于抑制血管生成的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用抗-内皮因子抗体和抗-VEGF剂联合治疗癌症交叉引用 本申请要求2009年8月17日提交的美国临时申请号61/234，574的权益，该申请通过引用整体并入本文。
技术介绍
癌症是仅次于冠状动脉疾病第二大人类死亡原因。在世界上，每年有数百万人死于癌症。仅在美国，癌症每年造成超过50万人死亡，并且每年有140万新确诊的病例。尽管因心脏病死亡已经明显下降，由癌症引起的死亡通常是在增加。在下一世纪的早期，预测癌症会变成最主要的死因。此外，即使对于最初度过他们的原发性癌的那些癌症患者，共同的经历已经证实， 他们的寿命急剧改变。许多癌症患者会经历强烈的焦虑，所述焦虑由对复发或治疗失败的可能性的知晓驱动。许多癌症患者在治疗以后经历显著的身体虚弱。一般而言，致命性癌症的控制的根本问题是，缺乏有效的且无毒的全身疗法。癌症是一种复杂的疾病，其特征在于导致失控的细胞生长的遗传突变。癌细胞存在于所有生物体中，在正常情况下，它们的过度生长受到不同生理因子的紧密调节。血管生成是从现有血管形成新血管的生理过程。已经提出，血管生成在正常过程和病理过程中都起作用。例如，血管生成过程涉及动物器官和组织的血管系统的发育。在某些病理状态下，血管生成受到刺激，作为为受累组织内的细胞提供充足的血液和营养物供给的方式。许多这样的病理状态包括异常的细胞增殖和/或调节。实体癌和渗出性黄斑变性依赖于为连续的生长以及转移募集新的血液供应。
技术实现思路
本文提供了结合内皮因子的嵌合抗体。这样的抗体具有体外和体内纯化、检测、诊断和治疗用途。本文也提供了这样的嵌合抗体其结合内皮因子的一种或多种物质或变体，并抑制血管生成。本文另外提供了用结合内皮因子的嵌合抗体治疗血管生成相关疾病的方法。嵌合的抗-内皮因子抗体可与抗-VEGF剂联合地用于治疗或预防不同形式的癌症、实体瘤和转移灶等。本文描述了通过施用本文所述组合物来治疗或预防不同形式的癌症、实体瘤和转移灶等的方法。本文所述组合物也可以收缩血管、抑制与疾病有关的内皮细胞增殖和/或防止血管的渗漏。本文所述的嵌合的抗-内皮因子抗体可以用于治疗或预防黄斑变性、脉络膜新血管生成(CNV)、糖尿病视网膜病变或增生性玻璃体视网膜病变。本文描述了通过施用本文所述的抗体和抗原结合片段来治疗或预防黄斑变性、CNV、糖尿病视网膜病变或增生性玻璃体视网膜病变的方法。本文所述的嵌合的抗-内皮因子抗体也可以收缩血管、抑制与眼病有关的内皮细胞增殖、清除出血的征状、治疗视力模糊、提供视力损失的停滞和/或防止血管的渗漏。本文所述的嵌合的抗-内皮因子抗体也可以用于药物中，所述药物用于治疗黄斑变性、CNV、糖尿病视网膜病变或增生性玻璃体视网膜病变。本文提供了嵌合的抗-内皮因子抗体，其具有具有SEQ ID NO: 3所述的氨基酸序列的重链可变区(Vh);具有SEQ ID NO: 4所述的氨基酸序列的重链恒定区(Fe);具有SEQID NO: I所述的氨基酸序列的轻链可变区(');和具有SEQ ID NO: 2所述的氨基酸序列的轻链恒定区(CJ。在一个方面，可以修饰本文所述的抗体，以改变化合物的药代动力学性质，例如，体内稳定性、溶解度、生物利用度或半衰期。这样的修饰包括、但不限于聚乙二醇化和/或糖基化。使用常规方式，可以将本文所述的抗体配制成用于快速的或延长递送。在一个非限制性实施方案中，快速递送是，例如，通过静脉内注射。在另一个非限制性实施方案中，延 长的递送是，例如，通过皮下蓄池。本文提供了本文所述的抗体和抗原结合片段和可接受的载体或赋形剂的组合物。本文所述的抗体及其抗原结合片段可以用于治疗与血管生成有关的不同的疾病和病症，例如，不同形式的癌症、实体瘤和转移灶。另外，本文所述的这些抗体及其抗原结合片段可以用于药物制剂中，所述药物制剂用于预防、治疗或诊断与不同形式的癌症、实体瘤和转移灶有关的疾病和病症。本文所述的抗体及其抗原结合片段可以用于治疗特征在于血管生成/新生血管形成的不同形式的眼的或非眼的疾病(例如，黄斑变性、糖尿病视网膜病变)、糖尿病肾病、慢性炎性疾病(例如，IBD)、类风湿性关节炎和骨关节炎。另外，本文所述的这些抗体及其抗原结合片段可以用于药物制剂中，所述药物制剂用于预防、治疗或诊断与血管生成有关的疾病和病症，例如，特征在于血管生成/新生血管形成的不同形式的眼的或非眼的疾病(例如，黄斑变性、糖尿病视网膜病变)、糖尿病肾病、慢性炎性疾病(例如，IBD)、类风湿性关节炎和骨关节炎。本文提供了一种用于在患者中诱导宿主免疫应答的方法，其中给患者施用含有嵌合的抗-内皮因子抗体的第一组合物和含有抗-VEGF抗体或其抗原结合片段的第二组合物，由此诱导有效的宿主免疫应答。本文提供了一种用于在患者中诱导宿主免疫应答的方法，其中给患者施用组合物，所述组合物含有嵌合的抗-内皮因子抗体和抗-VEGF抗体或其抗原结合片段，由此诱导有效的宿主免疫应答。宿主免疫应答可以是体液免疫应答或细胞介导的免疫应答。所述免疫应答可以是抑制血管生成、血管生成依赖性的疾病或血管生成依赖性的障碍的应答。免疫应答也包括细胞信号传递途径(例如Smad信号传递)的诱导或阻滞。在一个实施方案中，应答会抑制血管生成。本文提供了一种影响与血管生成有关的细胞信号传递途径的方法。可以使血管生成细胞与一种或多种本文所述的组合物接触(体外、体内或离体)，所述组合物的量足以改变细胞信号传递途径。在一个实施方案中，抗体是嵌合的抗-内皮因子抗体。在一个非限制性实施例中，响应于抗体结合，血管生成细胞中的Smad 1、5和/或8信号传递被抑制了约I. 5倍或更多。在另一个非限制性实施例中，Smad 3水平增加了约I. 5倍或更多，提示细胞正在恢复至静止状态。含有抗-VEGF抗体或其抗原结合片段的组合物也与含有嵌合的抗-内皮因子抗体的组合物结合地施用。本文提供了一种抑制受试者的血管生成或血管生成依赖性的疾病或障碍的方法，其中将一种或多种本文提供的组合物施用给患者。所述血管生成依赖性的疾病或障碍可以下述的任一种不同形式的癌症、实体瘤和转移灶。在一个实施方案中，抑制血管生成或血管生成依赖性的疾病或障碍会减轻与所述疾病或障碍有关的征状。在另一个实施方案中，抑制血管生成或血管生成依赖性的疾病或障碍会导致肿瘤大小的减小、肿瘤进展的预防、细胞增殖的减少、细胞凋亡的增加或受试者存活期的增加。本文提供了一种预防或治疗受试者的癌症或转移的方法，其中试验一种或多种本文提供的组合物。所述组合物的施用可以延长被治疗的受试者的寿命。要治疗的癌症/肿瘤包括实体瘤；肿瘤可以是原发性肿瘤或转移性肿瘤。示例性的实体瘤属于选自下述的组织或器官皮肤、黑素瘤、肺、胰腺、乳房、卵巢、结肠、直肠、胃、甲状腺、喉部、卵巢、前列腺、结肠直肠、头部、颈部、眼、嘴、喉、食管、胸部、骨、睾丸、淋巴、骨髓、骨、肉瘤、肾、汗腺、肝、肾、脑(例如多形性胶质母细胞瘤)和类似的组织。在一个非限制性实施例中，实体瘤是结肠 肿瘤、乳腺肿瘤、肾肿瘤、肺肿瘤、前列腺癌、卵巢肿瘤或这些肿瘤中任一种的转移灶。本文提供了一种预防或治疗下述任一种的方法特征在于血管生成/新生血管形成的不同形式的眼的或非眼的疾病(例如，黄斑变性、糖尿病视网膜病变)、糖尿病肾病、慢性炎性疾病(例如，IBD)、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：CP瑟伊尔，BK瑟恩，
申请(专利权)人：特雷康制药公司，
类型：发明
国别省市：