抗叶酸药在癌症治疗中的联合应用制造技术

本发明专利技术涉及抗叶酸药在癌症治疗中的联合应用。还涉及在治疗某些癌症中有用的组合物和方法。该方法包括向接受抗叶酸抗癌药的患者施用甲氧胺，所述甲氧胺以足以增强或增加抗叶酸抗癌药效果的量施用。本申请的一部分是基于这样的认识作出的，即某些靶向DNA中脱碱基损伤或AP位点的分子改善、增加或增强了某些抗癌药的化学治疗效力。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是申请日为2007年12月21日的中国专利申请200780051771. 1 "抗叶酸 药在癌症治疗中的联合应用"的分案申请。 相关申请 本申请要求Theuer等人于2006年12月29日提交的标题为"抗代谢药在癌症 治疗中的联合应用"的美国临时专利申请系列第60/877, 836号，Theuer等人于2007年 1月3日提交的标题为"抗代谢药在癌症治疗中的联合应用"的美国临时专利申请系列第 60/883, 266号，和Theuer等人于2007年1月8日提交的标题为"抗代谢药在癌症治疗中 的联合应用"的美国临时专利申请系列第60/883, 959号的优先权，在法律容许的最大范围 内，上述内容全部通过引用引入本文，包括任何附图。
本专利技术一般涉及具有包括用于研宄、诊断和治疗在内的各种功用的化合物。更特 别地，本文描述和提供了包含甲氧胺和抗代谢抗癌药的组合物，和通过施用这些组合物治 疗某些癌症的方法。
技术介绍
癌症是世界性的难题。因此，对寻找治疗癌症的新组合物和方法有着极大的兴趣。 癌症治疗有三种普遍的分类：化学治疗、放射治疗和手术。治疗时常联合在一起，因为与利 用单一疗法的治疗策略相比，联合治疗往往增加了根除癌症的机率。通常，手术切除大肿瘤 块之后，接着进行化学治疗和/或放射治疗。 化学治疗药物可以以多种方式起作用。例如，化疗药物可以通过干扰细胞周期进 程或引起DNA链断裂而起作用。如果癌细胞不能克服由治疗化合物引起的细胞周期阻断 或者细胞损伤，那么癌细胞通常将通过细胞凋亡机制而死亡。无论进行或者不进行手术或 放射治疗，使用单一化学治疗药物治疗癌症都存在一些缺点。通常，癌细胞对化学治疗药物 产生耐药性。这些耐药性致使需要更高的药物剂量和/或致使癌症重新扩散。化学治疗药 物对患者可能有毒。因此，存在患者可以接受的可实施的上限量。然而，如果可以开发另一 种药物来抑制导致耐药性的途径，那么，癌细胞对化学治疗药物的作用可变得敏感。 用于克服癌症化学治疗耐药性的药物的设计应当达到下述目标：1)找到联合，这 种联合可以逆转耐药性，而不仅仅只是改善化学治疗药物对肿瘤的活性，和2)找到不会增 加第一种化学治疗药物的毒性作用的另一种药物。在这些条件下，需要将已知具有抗癌性 质的药物与其他可能具有抗癌性质的药物、或者可能以其他方式增加第一种药物效力的药 物一起进行大量的实验性测验。不幸地，多种抗癌药物联合的这些方法迄今被证明非常不 成功。 因此，缺乏能够逆转癌症治疗化疗耐药性的疗法。
技术实现思路
本文描述和请求保护的专利技术有多种特性和实施方式，包括但不限于在本专利技术概述 中列举或描述或提及的那些。本文描述和请求保护的专利技术不限于本专利技术概述中证明的特性 或实施方式或者受这些特性或实施方式的限制，本专利技术概述仅用于举例说明的目的而并非 限制。 从整个申请和权利要求来看，本文描述和请求保护的专利技术的这些和其他方面及实 施方式将是明显的，它们都应当被看作是该书面说明书的一部分。 本文公开了用于治疗某些癌症的组合物和方法。本申请的一部分是基于迄今为止 未知的认识作出的，即某些靶向DNA脱碱基损伤或AP (无嘌呤/无嘧啶）位点的分子改善、 增加或增强了抗代谢抗癌药的效能。在其他实施方式中，碱基切除途径的抑制剂如甲氧胺 与抗代谢抗癌药联合使用。抗代谢抗癌药是与正常生化反应所需物质（代谢产物）结构 相似，然而其结构的不同又足以干扰正常细胞功能，包括细胞分裂的化学治疗药物。抗叶 酸剂是优选的一类抗代谢药物。抗叶酸抗癌药是与叶酸结构相似的化学治疗药物，然而其 结构的不同又足以阻断叶酸活性和中断细胞复制必需的叶酸-依赖性机制。这些抗叶酸 抗癌药包括：培美曲塞、卡培他滨、依达曲沙、氨甲喋呤、洛美曲索、诺拉曲塞、ralitrexed、 PT523和三甲曲沙。任何抗叶酸抗癌药与BER(碱基切除修复）抑制剂的联合使用都是预 期的。一方面，该方法包括提供i)被诊断患有癌症的患者，ii)包含抗叶酸抗癌药的第一 制剂和iii)包含甲氧胺的第二制剂；向所述患者施用所述第一制剂；和向所述患者施用所 述第二制剂，其中甲氧胺以足够增强或增加抗叶酸抗癌药效果的量施用。第二制剂可口服 施用。另一方面，该方法包括：提供i)被诊断患有癌症的患者，其中所述癌症至少部分对培 美曲塞单独治疗耐药，ii)包含培美曲塞的第一制剂；和iii)包含甲氧胺的第二制剂；向所 述患者施用第一制剂；和向所述患者施用所述第二制剂，其中甲氧胺以足够增强所述培美 曲塞活性和克服所述耐药性的量施用。在这些方法中，甲氧胺和抗叶酸抗癌药可作为一种 制剂施用。而且，甲氧胺和抗叶酸抗癌药可以任何的顺序连续施用。而且，甲氧胺可口服给 药，抗叶酸抗癌药可口服或静脉给药。而且，所述甲氧胺的量可以是足够使癌细胞敏感而不 引起正常细胞发生不适当的致敏作用的量。而且，施用甲氧胺和抗叶酸抗癌药可获得协同 作用。而且，抗叶酸抗癌药可口服或静脉施用，且所述甲氧胺可以足够增强所述抗叶酸抗癌 药活性的量每天不超过两次地口服施用。而且，可选择患有对单独用抗叶酸抗癌药治疗至 少部分耐药的癌症的患者，且其中包含甲氧胺的所述第二制剂以有效增强所述抗叶酸抗癌 药活性并克服所述耐药性的量施用。而且，所述甲氧胺与所述抗叶酸抗癌药的比例可以是 1 : 5至1 : 500,更优选1 : 15至1 : 40,甚至更加优选约1 : 20至约1 : 30。而且，所 述癌症可选自：癌（carcinomas)、黑素瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、星形细胞瘤、神经胶质瘤、 恶性黑色素瘤、慢性淋巴细胞性白血病、肺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、子宫内膜 癌、胃癌、肝癌、头颈部癌和乳腺癌。在优选的实施方式中，抗叶酸抗癌药是培美曲塞。 在另一实施方式中，公开了一种改良的方法，在包括向患者施用抗叶酸抗癌药的 治疗被诊断患有癌症的患者的癌症的方法中，改良之处包括向所述患者以足够增强所述抗 叶酸抗癌药毒性的量施用甲氧胺。还公开了抗癌制剂，该制剂包含含培美曲塞的剂型和含 协同量甲氧胺的剂型，和根据已公开的治疗方法使用该制剂的方法。在另一实施方式中，公 开了甲氧胺的改良用途，用于抗叶酸抗癌药治疗患者的癌症的用途，改良之处包括以足够 在所述患者中增强所述抗叶酸抗癌药毒性的量使用甲氧胺。 -方面，本专利技术是基于先前未知的认识作出的，即靶向AP位点的某些分子如甲 氧胺口服是完全生物可利用的，并且当每天口服给药一次或两次时就能维持最低有效浓 度。抗癌药通常以静脉推注（intravenous bolus)施用，因为它们很少在胃肠道良好地吸 收。静脉给药有许多缺点。首先，化疗药静脉注射需要在诊所或医院进行。第二，静脉治疗 通常以推注给药，这导致非常大但又短暂的药物接触。一些抗癌药在持续接触后最有效，这 可通过重复口服剂量获得。对那些抑制化疗药物耐药机制的药物来说特别正确的是，所需 的有益效果需要耐药途径的延长的抑制。延长药物接触可通过连续静脉给药获得。然而， 以连续输注方式施用抗癌药需要复杂的药物输注装置和静脉导管插入术。口服给药避免了 连续静脉输注的要求，是患者优选的给药途径。然而，对于我们的认识来说，如本申请提供 的能够逆转化疗药物耐药性和具有近乎完本文档来自技高网...

【技术保护点】
含培美曲塞的剂型和含甲氧胺的剂型在制备用于治疗选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌和乳癌的癌症的药物中的应用，其中甲氧胺与培美曲塞的比例是1:15至1:100。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：CP托伊尔，BJ亚当斯，
申请(专利权)人：特雷康制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US