人源化抗因子D抗体及其用途制造技术

一种抗因子D抗体或其抗原结合片段，其包含：(a)轻链可变域，该轻链可变域包含：具有氨基酸序列ITSTDIDDDMN(SEQ?ID?NO：30)的轻链高变区(HVR)?1、具有氨基酸序列GGNTLRP(SEQ?ID?NO：35)的轻链HVR?2、和具有氨基酸序列LQSDSLPYT(SEQ?ID?NO：38)的轻链HVR?3，和(b)重链可变域，该重链可变域包含：具有氨基酸序列GYTFTNYGMN(SEQ?ID?NO：39)的重链HVR?1、具有氨基酸序列WINTYTGETTYADDFKG(SEQ?ID?NO：40)的重链HVR?2、和具有氨基酸序列EGGVNN(SEQ?ID?NO：41)的重链HVR?3；其中该轻链可变域在轻链框架区4(FR4)(SEQ?ID?NO：51)第7位处包含氨基酸V，且其中该重链可变域在第1位处包含氨基酸E。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及人源化抗因子D抗体及其用途。本专利技术涉及抗因子D抗体、它们的核酸和氨基酸序列、包含这些抗体的细胞和载体及它们的生产和它们在制备用于治疗与补体活化过度或不受控制有关的疾病和病症的组合物和药物中的用途。这些抗体对于疾病的诊断、预防和治疗是有用的。【专利说明】人源化抗因子D抗体及其用途本申请是申请日为2009年04月27日、中国申请号为200980123668.2、专利技术名称为“人源化抗因子D抗体及其用途”的专利技术申请的分案申请。对相关申请的交叉引用依据37CFR § 1.53(b)提交的此非临时申请依据35USC § 119(e)要求2008年4月28日提交的美国临时申请流水号61/048，431和2008年4月29日提交的美国临时申请流水号61/048，689的好处，通过述及将其内容完整收入本文。专利技术背景补体系统在清除免疫复合物和对传染剂、外来抗原、受到病毒感染的细胞和肿瘤细胞的免疫应答中发挥中枢作用。然而，补体还涉及病理性炎症和自身免疫病。因此，抑制过度的或不受控制的补体级联活化能给具有此类疾病和状况的患者提供临床好处。补体系统涵盖两种截然不同的活化途径，称作经典和旁路途径(V.M.Holers，在Clinical Immunology !Principles and Practice 中，R.R.Rich 编，Mosby Press ；1996,363-391)。经典途径是一种钙/镁依赖性级联，其在正常情况中通过形成抗原-抗体复合物来活化。旁路途径是一种镁依赖性级联，其通过C3在某些易感表面(例如酵母和细菌细胞壁多糖，和某些生物聚合物材料)上沉积和活化来活化。补体途径的活化产生补体蛋白质的生物学活性片段，例如C3a、C4a和C5a过敏毒素和C5b_9膜攻击复合物(MAC)，其介导涉及白细胞趋化性，巨噬细胞、嗜中性粒细胞、血小板、肥大细胞和内皮细胞活化，血管通透性，细胞溶解，和组织损伤的炎症活性。因子D是一种高度特异性的丝氨酸蛋白酶，其对于旁路补体途径的活化是至关重要的。它切割结合至C3b的因子B，产生C3b/Bb酶，即旁路途径C3/C5转化酶的活性成分。因子D可能是抑制的合适靶物，因为它在人体中的血浆浓度非常低(l.Syg/ml)，而且它已经显示出是旁路补体途径活化的限制酶(P.H.Lesavre和H.J.Miiller-Eberhard,J.Exp.Med.，1978 ；148:1498-1510 ； J.E.Volanakis et al.，New Eng.J.Med.，1985 ；312:395-401)。已经在动物模型和离体研究中证明下调补体活化有效治疗数种疾病适应证，例如系统性红斑狼疮和肾小球肾炎(Y.Wang et al.，Proc.Natl.Acad.Sc1.； 1996，93:8563-8568)、类风湿性关节炎(Y.Wang et al.，Proc.Natl.Acad.Sc1.，1995 ；92:8955-8959)、心肺转流术和血液透析(C.S.Rinder，J.Clin.1nvest.，1995 ；96:1564-1572)、器官移植中的超急性排斥反应(T.J.Kroshus et al., Transplantation,1995;60:1194-1202)、心肌梗死(J.W.Homeister et al., J.1mmunol., 1993 ；150:1055-1064 ；H.F.Weisman et al.，Science，1990;249:146-151)、再灌注损伤(E.A.Amsterdam et al.，Am.J.Physiol.，1995 ；268:H448_H457)、和成人呼吸窘迫综合征(R.Rabinovici et al.，J.1mmunol.，1992 ；149:1744-1750)。另外，其它炎性状况和自身免疫/免疫复合物疾病也与补体活化密切有关(V.M.Holers,见上文；B.P.Morgan.Eur.J.Clin.1nvest., 1994:24:219-228)，包括热伤、严重的哮喘、过敏性休克、肠炎症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、多发性硬化、重症肌无力、膜性增生性肾小球肾炎、和斯耶格伦氏综合征。补体介导的病症领域需要抗体治疗剂，而本专利技术的人源化抗因子D抗体及其抗体变体及其片段(例如抗原结合片段)提供对于满足这种需要有用的高亲和力抗体。专利技术概述一方面，本专利技术一般性涉及能够抑制与因子D有关的生物学活性的抗体。一方面，本专利技术涉及具有多种治疗上想要的特征的人源化抗因子D抗体。本专利技术包括这些人源化抗因子D抗体的HVR的氨基酸序列，和它们相应的核酸序列。本专利技术包括所述人源化抗因子D抗体的重链和轻链可变域的氨基酸序列，和它们相应的核酸序列。本专利技术包括所述人源化抗因子D抗体的重链和轻链的氨基酸序列，和它们相应的核酸序列。一方面，本专利技术范围内的具体抗体包括但不限于如下的人源化抗因子D抗体，其包含人源化抗因子 D Fab 克隆 #238、238-1、238-2、238-3、238-4、238-5、238-6、238-7、238-8、238-9、238-10或238-11的HVR。在一个实施方案中，所述人源化抗因子D抗体包含人源化抗因子 D Fab 克隆 #238、238-1、238-2、238-3、238-4、238-5、238-6、238-7、238-8、238-9、238-10或238-11的重链和/或轻链可变域。在一个实施方案中，所述人源化抗因子 D 抗体包含人源化抗因子 D Fab 克隆 #238、238-1、238-2、238-3、238-4、238-5、238-6、238-7、238-8、238-9、238-10或238-11的重链和/或轻链。在一个实施方案中，本专利技术包括人源化抗因子 D Fab 克隆 #238、238-1、238-2、238-3、238-4、238-5、238-6、238-7、238-8、238-9、238-10或238-11。在一个实施方案中，本专利技术包括人源化抗因子D Fab克隆#238、238-1、238-2、238-3、238-4、238-5、238-6、238-7、238-8、238-9、238-10 或 238-11 全长抗体的抗体片段(例如抗原结合片段)。在一个实施方案中，本专利技术包括全长抗体或其抗原结合片段，其包含人源化抗因子 D Fab 克隆 #238、238-1、238-2、238-3、238-4、238-5、238-6、238-7、238-8、238-9、238-10或238-11重链和/或轻链的抗原结合序列。在一个实施方案中，此类抗原结合序列包含至少一个、两个、或三个重链HVR。在一个实施方案中，此类抗原结合序列包含至少一个、两个、或三个轻链HVR。在一个实施方案中，此类抗原结合序列包含至少部分或整个重链可变域。在一个实施方案中，此类抗原结合序列包含至少部分或整个轻链可变域。一方面，本专利技术提供人源化抗因子D Fab克隆#111的抗体片段(例如抗原结合片段)或全长抗体，其包含对人源化抗因子D Fab克隆#111的至少一处序列修饰，其中此类全长抗体或此类抗原结合片段包含人源化抗因子本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗因子D抗体或其抗原结合片段，其包含：(a)轻链可变域，该轻链可变域包含：具有氨基酸序列ITSTDIDDDMN(SEQ?ID?NO：30)的轻链高变区(HVR)?1、具有氨基酸序列GGNTLRP(SEQ?ID?NO：35)的轻链HVR?2、和具有氨基酸序列LQSDSLPYT(SEQ?ID?NO：38)的轻链HVR?3，和(b)重链可变域，该重链可变域包含：具有氨基酸序列GYTFTNYGMN(SEQ?ID?NO：39)的重链HVR?1、具有氨基酸序列WINTYTGETTYADDFKG(SEQ?ID?NO：40)的重链HVR?2、和具有氨基酸序列EGGVNN(SEQ?ID?NO：41)的重链HVR?3；其中该轻链可变域在轻链框架区4(FR4)(SEQ?ID?NO：51)第7位处包含氨基酸V，且其中该重链可变域在第1位处包含氨基酸E。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：阿瑟J黄，罗伯特F凯利，亨利洛曼，曼诺范卢克伦坎帕格尼，查尔斯M温特，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：