吴茱萸次碱类化合物的新用途制造技术

本发明专利技术涉及吴茱萸次碱类化合物的组合物及其新用途，具体地涉及选自式1-式2的化合物或其组合的药物和激动剂，及其新用途，所述的新用途为制备用于上调ABCA1、CLA-1/SR-B1、LXRα以及激活PPARγ的激动剂用途，制备用于治疗和/或预防动脉粥样硬化的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及中药吴茱萸(Evodia rutaecarpa(Juss)Beth)成分吴茱萸次碱类化合物的新用途，其中所述吴茱萸次碱类化合物选自吴茱萸次碱(rutaecarpine，Rut)、吴茱萸内酯(Evodine)或其组合。所述吴茱萸次碱类化合物用于开发与抗动脉粥样硬化疾病的新用途。本专利技术还涉及所述吴茱萸次碱类化合物用于制备ABCAl、CLAl、LXRa的上调剂以及PPARy激动剂的用途。
技术介绍
动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是缺血性心脑血管疾病的一种。近年来 心脑血管疾病的发病率呈明显上升趋势，该病导致的死亡人数占全球死亡人数的1/3。临床上的AS治疗药物包括扩张血管药物、调整血脂药物、抗血小板药物等。但是这些要我虽可减缓该病进程，但不能治愈AD。在临床上广泛应用的他汀类药物主要是通过抑制胆固醇的生物合成和增强外周细胞对胆固醇摄取的LDL受体调节通路来实现抗动脉粥样硬化的，但仅可以降低20 40 的心血管事件(Shah PK. Emerging non-statinLDL-Iowering therapies for dyslipidemia and atherosclerosis. Rev CardiovaseMed, 2003,4(3) : 136-141)，并且目前他汀类药物发现很多肝脏、心脏等方面毒性。而且，越来越多的临床试验表明升高HDL水平对心血管疾病有益，并且不依赖降低LDL (Price MJ等人，New Strategies in Managing and Preventing Atherosclerosis Focus on HDL. RevCardiovasc Med, 2002，3 (3) : 129-137)。要进一步降低心血管疾病的危害，在降低低密度脂蛋白胆固醇的同时必须从预防和/或逆转动脉粥样硬化的新治疗靶点出发来寻找具有新作用机制的药物。潜在靶点ABCA1已知ABCAl (ATP-binding cassette transporter Al)的主要功能是将细胞内游离的胆固醇及磷脂转运至贫脂或无脂的载脂蛋白A-I(apoA-I)，这是胆固醇逆转运(RCT)和HDL生成的第一个限速环节，因此ABCAl对脂质代谢和AS的发生、发展具有重要影响。研究表明，ABCAl在肝脏中的表达对于HDL代谢以至体内整个胆固醇的内环境稳定而言都很重要(Timmins JM 等人，Targeted activation of hepatic Abcal causesprofound hypoalphalipo-proteinemia and kidney hypercatabolism of apoA-I.JClin Invest, 2005，115 (15) :1333-1342)，还对体内巨噬细胞中的RCT起到正调控的作用(F. Basso 等人，Role of the hepatic ABCAl transporter in modulating intrahepaticcholesterol and plasma HDL cholesterol concentrations. J Lipid Res,2003,44(2)296-302)。ABCAl基因位于常染色体9q31上，约150kb，包括50个外显子和49个内含子，人ABCAl蛋白由2261个氨基酸组成的膜转运蛋白，分子量为220kDa(Kaminski WE,Piehler A, Wenzel JJ.ABC A-subfamily transporters !Structure, function anddisease. Biochim Biophys Acta, 2006,1762 (5) :510-524)。ABCAl 基因突变导致 Tangierdisease (TD)病、组织巨噬细胞内胆固醇聚积，血浆HDL胆固醇降低(HDL cholesterol,HDL-C),增加心血管疾病的风险(Joyce C等人，Study of ABCAl Function in TransgenicMice, Arteroscler Thromb Vasc Biol. 2003,23(6) :965-971)。ABCAl 基因敲除小鼠表现出血衆HDL水平降低和巨卩遼细胞中脂质积聚的现象(McNeish J等人，High densitylipoprotein deficiency and foam cell accumulation in mice with targeteddisruption of ATP-binding cassette transporter-1. Proceedings of the NationalAcademy of Sciences USA, 2000,97 (8) :4245-4250)。高表达 ABCAl 的转基因小鼠可以升高血浆HDL、apoA-I的水平，并且使巨噬细胞胆固醇流出明显增加，从而降低AS的危险性。ABCAl被认为是发现新型心血管药物的潜在的新祀标(Attie AD等人，Pivotal role ofABCAl in reverse cholesterol transport influencing HDL levels and susceptibitoatherosclerosis. J Lipid Res, 2001，42(11) :1717-1726)。潜在靶点PPAR y -LXR a -ABCAl级联通路ABCAl基因的表达受转录调控，包括核受体和一些转录因子等(Xia M，等人， Anthocyanins Induce Cholesterol Efflux from Mouse Peritoneal Macrophages. J BiolChem，2005，280(44) :36792-36801)。ABCAl基因的转录起点上游大约Ikb为已知的启动子区，含有多个调节脂代谢的转录因子结合位点，其主要是通过核受体超家族(包括肝脏X受体(LXR a )、视黄酸X受体(RXR)、法呢醇X受体，过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)和甲状腺激素受体)和转录因子(如AP-l、AP-2，Spl和NF-kB等)与其上游调控序列相互作用来实现的(Langmann T 等人，Identification of sterol-independent regulatoryelements in the human ATP-binding cassette transporter Al promoter role ofSpI/3,E-box binding factors,and an oncostatin M-responsive element. J Biol Chem,2002,277(17) : 14443-14450)。其中过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)是一类核受体超家族成员，存在三种亚型，即PPAR a ,PPAR 6 ,PPAR y。PPAR y在配体激活的情况下，与RXR(视黄酸受体)形成二聚体，与响应元件结合调控下游靶基因的转录本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种上调ATP结合盒转运子ABCAl表达活性、上调ATP结合盒转运子ABCAl表达活性、上调高密度脂蛋白受体CLA-1/SR-B1表达活性、或者上调高密度脂蛋白受体CLA-I/SR-Bl表达活性的激动剂，其含有下述式1-2中任一化合物及其组合2.一种治疗和/或预防抗动脉硬化的药物组合物，其含有式1-2中任一化合物及其组合，任选地，还含有药学可接受的载体。3.式1-2中任一化合物及其组合在制备用于上调ATP结合盒转运子ABCAl表达活性的激动剂中的用途。4.式1-2中任一化合物及其...

【专利技术属性】
技术研发人员：司书毅，许艳妮，刘祺，蒋建东，洪斌，李卓荣，姜威，贺晓波，徐扬，李永臻，来芳芳，巫晔翔，李霓，王智敏，刘伟，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
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