治疗心肌梗死的方法技术

一种治疗患有心肌梗死的哺乳动物的方法，该方法包括给予该哺乳动物治疗有效剂量的药物组合物，该药物组合物包括化学Ｓｒｃ家族酪氨酸激酶抑制剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术通常涉及医学领域，尤其涉及治疗哺乳动物的心肌梗死的方法和组合物。背景由于损伤，疾病或其它对于血管的外伤造成的血管通透性是血管渗漏和与组织损伤相关的水肿的一种主要原因。例如，与脑血管意外(CVA)或其它脑或脊椎组织中的血管损伤有关的脑血管疾病是神经障碍的最普遍的原因，并且是残疾的一种主要原因。典型地，在CVA范围内对脑或脊椎组织的损伤会伴随血管渗漏和/或水肿。典型地，CVA可以包括由于脑缺血，中断正常的流向脑的血流所造成的损伤；由于对于血流的短暂的扰乱造成的脑功能不全；由于颅内或颅外动脉栓塞或血栓形成造成的梗塞；出血；以及动脉或静脉的畸形。缺血性中风和脑出血可能突然出现，并且相关的影响通常是反映在大脑损伤的区域上。(见The Merck Manual，16thed.Chp.123，1992)。除了CVA，中枢神经系统(CNS)的感染或疾病也能影响脑和脊柱的血管，并且例如在细菌性脑膜炎，病毒性脑炎和大脑脓肿形成这样的实施例中可能伴随发炎和水肿。(见The Merck Manual，16thed.Chp.125，1992)。全身性疾病这样的生理状态也能够使血管变弱并且导致血管渗漏和水肿，这样的全身性疾病例如糖尿病，肾病，动脉硬化症，心肌梗死等。因此，血管渗漏和水肿是严重的与癌症截然不同并且不依赖于癌症的病状，这样的病状需要与多种损伤，外伤或疾病情况有关的有效的特异的治疗方法的介入。心肌梗死是由于对心脏肌肉供血的堵塞造成的心脏组织的坏死。心肌梗死是在西方国家对就医的病人作出的最普遍的诊断之一。已经有报道在美国每年有大约一百一十万人被诊断为急性心肌梗死。心肌梗死的死亡率可能超过53％，而活下来的病人有66％不能够痊愈。即使让死亡率降低一个百分点一年就可以挽救3400个生命。心肌梗死和随之出现的水肿通常是当冠状动脉被堵塞，原来由被堵塞的动脉供给的心脏组织的氧供应被切断的时候出现。当血液供应被阻断，通常由被阻塞的动脉供应血液的组织变得缺血。最后缺氧的心脏组织开始相继死去(坏死)。Honkanen等在美国专利申请号为5,914,242的申请中描述了给予心脏缺血发作后的病人一定的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶的酶抑制剂和相关多肽来减轻心肌梗死的方法。这样的酶和多肽很昂贵并且当作为药学上的应用时其制造加工和纯化非常复杂。我们已经发现对于Src家族酪氨酸激酶活性的抑制可以为治疗心肌梗死提供一种有用的方法，该方法是通过减少水肿和冠状组织坏死来起作用的，因此可以减轻由于心肌梗死造成的组织损伤，这种坏死通常由于冠状动脉堵塞造成的。专利技术概述本专利技术涉及通过抑制Src家族酪氨酸激酶活性来治疗心肌梗死(MI)的方法。该方法包括利用有效剂量的一种Src家族酪氨酸激酶的抑制剂来治疗患有冠状动脉堵塞的哺乳动物的心脏组织。该哺乳动物可以是人类病人或非人类哺乳动物。被治疗的冠状组织可以是由于冠状动脉阻塞而缺血(即，血流的缺失)的心脏的任意一个部分。治疗性治疗是利用有效剂量的所需的药物组合物作用于目标冠状组织，该药物组合物包含化学(即，非肽类)Src家族酪氨酸激酶的抑制剂。这种方法用于治疗正在发生或已经发生损伤笥的血管阻塞区域附近的患病心脏组织是有效的。该方法使得通常由于冠状血管阻塞造成的组织坏死(梗死)得到缓解。本专利技术的进一步的方面是关于制品，该制品包括包装材料以及包装材料所包含的药物组合物，其中该药物组合物能够缓解由于冠状血管阻塞造成的血流缺失所引起的冠状组织坏死。该包装材料包括说明该种药物组合物能够被用于治疗心肌梗死的标签，并且该药物组合物包括有效治疗剂量的Src家族酪氨酸激酶抑制剂，该抑制剂是存在于药学上可接受的载体中的。适合于本专利技术目的的Src家族酪氨酸激酶抑制剂包括吡唑并嘧啶类Src家族酪氨酸激酶抑制剂，例如4-氨基-5-(4-甲基苯基)-7-(叔丁基)吡唑嘧啶(AGL1872)，4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(叔丁基)吡唑嘧啶(AGL1879)等；大环二烯酮类Src家族酪氨酸激酶抑制剂，例如根赤壳菌素R2146，格尔德霉素，Herbimycin A等；吡啶并嘧啶类Src家族酪氨酸激酶抑制剂，例如PD173955等；4-苯胺基-3-喹啉甲腈类Src家族酪氨酸激酶抑制剂，例如SKI-606等；以及这些物质的混合物。本专利技术的方法对于治疗心肌梗死是有效的。特别是，本专利技术的方法对于改善由于冠状血管堵塞而造成的心脏组织坏死有效，该血管堵塞可以是由于心脏的疾病，损伤或外伤造成的。附图简述这些附图构成本专利技术的一部分FIG.1是人类c-Src的cDNA序列(SEQ ID NO1)，该序列最初由Braeuninger等在Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，8810411-10415(1991)报导。该序列可通过GenBank Accession Number X59932X71157获得。该序列含有2187个核苷酸其蛋白编码部分从134位核苷酸开始到1486位核苷酸截止。FIG.2是FIG.1中显示的人c-Src编码序列编码的氨基酸残基序列。(SEQ ID NO2)。FIG.3描述的是编码人类c-Yes蛋白的cDNA的核酸序列(SEQ IDNO3)。该序列可通过GenBank Accession Number M15990获得。该序列含有4517个核苷酸其蛋白编码区从208位核苷酸开始至1839位核苷酸截止，翻译成的氨基酸序列在FIG.4中描述。FIG.4描述的是c-Yes的氨基酸序列(SEQ ID NO4)。FIG.5展示的是对Src，Fyn或Yes缺失的小鼠的皮肤中的VEGF引起的VP进行改良的Miles分析的结果。FIG.5A是处理过的耳朵的照片。FIG.5B是各种缺失的小鼠刺激的实验结果的图表。FIG.5C表示对处理过的组织洗脱的Evan’s蓝染料的量。FIG.6是显示在Src+/-，Src-/-，野生型(WET)以及AGL1872(即4-氨基-5-(4-甲基苯基)-7-(叔丁基)吡唑嘧啶)处理过的野生型小鼠的脑梗塞的相对大小的图片。剂量是每千克体重1.5毫克。FIG.7显示的是对照小鼠和AGL1872处理的小鼠大脑的连续MRI扫描，结果显示利用AGL1872处理的动物(右图)比对照动物(左图)脑梗塞要少。FIG.8描述了本专利技术优选的吡唑并嘧啶类Src家族酪氨酸激酶抑制剂的结构。FIG.9描述了本专利技术优选的大环二烯酮类Src家族酪氨酸激酶抑制剂的结构。FIG.10描述了本专利技术优选的吡啶并嘧啶类Src家族酪氨酸激酶抑制剂的结构。FIG.11描述了已经使其受损来诱导心肌梗死的大鼠心脏组织的活体染色的显微照相图片；右侧的图片是对照，显示了明显程度的坏死；左侧的图片显示的是利用化学Src家族酪氨酸激酶抑制剂(AG1872)处理过的组织，显示了明显的坏死程度的减轻。FIG.12显示的是在不同抑制剂(AGL1872)浓度作用下心肌梗死的大小的柱状图。FIG13显示的是利用抑制剂(AGL1872)处理后不同时间心肌梗死的大小的柱状图。FIG.14显示的是在不同抑制剂(AGL1872)浓度作用下心肌水含量的柱状图。专利技术详述A.定义此处所用的术语“氨基酸残基”是指氨基酸，该氨基酸的形成是通过将多肽在其肽键处进行化学降解(水解)形本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：D·A·切列什，R·保罗，B·埃利切里，
申请(专利权)人：斯克里普斯研究学院，
类型：发明
国别省市：