BH4在治疗呼吸系统疾病中的用途技术方案

本发明专利技术描述了四氢生物喋呤（ＢＨ４）或其衍生物用于治疗ＣＯＰＤ的用途。在一个优选的实施方案中，ＢＨ４或其衍生物和精氨酸或其衍生物共同应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】BH4在治疗呼吸系统疾病中的用途专利技术的
本专利技术涉及四氢生物喋呤(BH4)或其衍生物在治疗COPD中的新用途。现有技术内皮组织依赖性血管扩张的减少主要是由内皮组织依赖性血管扩张因子一氧化氮(NO)生物利用度的降低和作为血管收缩因子的毒性氧自由基例如超氧负离子活性的提高所引起的。现有技术中已知的是一氧化氮合酶(NOS:nNOS(NOS1)，iNOS(NOS2)和eNOS(NOS3))能够产生NO和超氧负离子。NOS产生NO过程中的关键似乎是四氢生物喋呤(BH4)的存在。BH4是NOS的重要辅助因子，能够影响NOS对于NO和超氧化物的产率[Werner-Felmayer G et al.(2002)Current Drug Metabolism 3：159]。当BH4减少时，NOS产生的是超氧负离子而不是NO[Vasquez-Vivar et al.(1998)PNAS 95：9220]。超氧负离子可以使NO快速失效，形成血管毒性过亚硝酸盐(ONOO-)。在存在毒性氧基团即超氧负离子和ONOO-情况下，BH4降解为BH2。BH2不能作为NOS的辅助因子，并且对于NOS的活性具有负性影响[Landmesser et al.J ClinInvest(2003)111：1201]。另外，ONOO-与NOS解偶联以使NOS产生的是超氧负离子而不是NO。在内皮组织内，NO在血管扩张中具有中枢性作用，然而过氧化物导致血管收缩。BH4的降解、NOS的解偶联以及产生的内皮组织中NO浓度的降低导致血管收缩并最终血压过高。现有技术中已知的是BH4在很多生物学进程、伴随神经递质形成、血管扩张和免疫应答中具有关键性作用[VVerner-Felmayer G etal.(2002)Current Drug Metabolism 3：159]。例如“非典型”苯丙酮尿症中BH4的产生不足[Werner-Felmayer G et al.(2002)Current DrugMetabo-lism 3：159]，这就造成动脉粥样硬化、糖尿病、血胆固醇过多和抽烟中的内皮机能障碍[Tiefenbacher et al.(2000)Circulation 102：-->2172，Shinozaki et al(2003)J Pharmacol Sci 91：187，Fukuda et al(2002)Heart 87：264，Heitzer et al(2000)Circulation 86：e36]。现有技术中已知的是BH4能够改善内皮机能障碍，因此增加NO的利用度并减少存在的毒性基团。BH4对于由其对NOS的辅助因子作用造成的内皮机能具有有益作用[Werner-Felmayer G et al.(2002)Current Drug Metabo-lism 3：159]。如现有技术中已知的，BH4及其作为药物的用途与某些疾病相关联。根据Ueda et al.[Ueda S et al.(2000)J.Am.Coll.Cardiol.35：71]，BH4能够改善长期吸烟者的内皮依赖性血管扩张。根据Mayer W.etal.[Mayer W.et al.(2000)J.Cardiovasc.Pharmacol.35：173]，使用BH4能够显著改善人体内冠状血流量反应。W09532203披露了NOS抑制性蝶啶衍生物(“抗蝶呤”)在治疗由于NO水平提高引起的疾病中的用途。特别是，W09532203公开了抑制性蝶啶衍生物用于预防和治疗病理学血压降低、溃疡性结肠炎、心肌梗塞、移植排斥、Morbus Alzheimer、癫痫和偏头痛。EP0908182指出包括BH4或其衍生物的药物组合物可用于预防和/或治疗与NOS异常相关的疾病。EP0209689公开了四氢生物喋呤在制备用于治疗小儿孤独症的药物中的用途。现有技术从未披露过BH4或其衍生物在预防或治疗COPD方面的用途。专利技术简述本专利技术涉及BH4或其衍生物在预防和/或治疗呼吸系统疾病中的用途。特别而言，本专利技术涉及BH4或其衍生物在预防和/或治疗COPD中的用途。令人惊奇的是，已经发现BH4或其衍生物能有利的用于预防和/或治疗呼吸衰竭中的灌注-通气失谐和特别有利的用于预防和/或治疗COPD。第一个实施方案中提供了BH4或其衍生物在制备预防和/或治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。本专利技术的另一个实施方案中提供了BH4或其衍生物在制备预防和/或治疗选自COPD、支气管哮喘、肺纤维化、肺气肿、肺间质性病变和肺炎疾病的药物中的用途。本专利技术的另一个实施方案中提供了BH4或其衍生物在制备预防和-->/或治疗COPD的药物中的用途。本专利技术的另一个实施方案中提供了BH4或其衍生物在制备预防和/或治疗COPD患者中肌功能障碍的药物中的用途。本专利技术的另一个实施方案中提供了含BH4或其衍生物的药物制剂在预防和/或治疗COPD中的用途。本专利技术的另一个实施方案中提供了一种预防和/或治疗所需患者COPD的方法，包括给药BH4或其衍生物的步骤。本专利技术的另一个实施方案中提供了一种商业化产品，包括常规的附属包装，含有BH4或其衍生物的药物制剂的基本包装，和如果需要的话，还包括使药物制剂适于所需患者COPD的预防和/或治疗的包装植入物。专利技术详述本专利技术的目的是BH4或其衍生物在治疗伴有潜在性肺和肺外改变的呼吸系统疾病中的新的药物用途。本专利技术还涉及BH4或其衍生物在制备预防和/或治疗呼吸系统疾病，尤其是预防和/或治疗COPD的药物中的用途。术语″BH4″(四氢生物喋呤)是指具有下式的四氢生物喋呤的所有天然和非天然的立体异构形式或其药学上可接受的盐：其中R1和R2分别代表氢原子，或互相共同取用，代表单键，同时R3代表-CH(OH)CH(OH)CH3、-CH(OCOCH3)CH(OCOCH3)、-CH3、-CH2OH，或当R1和R2分别代表氢原子时R3为苯基，或当R1和R2共同代表单键时R3为-COCH(OH)CH3。有利的用于本专利技术中的“BH4或其衍生物”包括在EP0908182和EP0079574中披露的化合物。特别提及的是如下化合物和这些化合物药学上可接受的盐：-->[(6R)-L-红-5，6，7，8-四氢生物喋呤(BH4)]，(6R，S)-5，6，7，8-四氢生物喋呤，[1′，2′-二乙酰基-5，6，7，8-四氢生物喋呤]，[墨蝶蛉]，[6-甲基-5，6，7，8-四氢生物喋呤]，[6-羟甲基-5，6，7，8-四氢生物喋呤]，[6-苯基-5，6，7，8-四氢生物喋呤]，-->术语″药学上可接受的盐″中所涵盖的盐是指通过游离碱和适宜的有机或无机酸反应或酸和适宜的有机或无机碱反应通常制得的化合物的无毒盐。特别需要提及的是在药学上通常使用的药学上可接受的无机和有机酸。适当的盐特别是水溶性和水不溶性酸加成盐，所述酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、枸橼酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羟苯甲酰基)-苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或1-羟基-2-萘酸，在盐的制备中使用的酸根据下述标准选择：其是单元酸还是多元酸，哪种盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＢＨ４或其衍生物在制备用于预防和／或治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2003-10-31 03024844.71.BH4或其衍生物在制备用于预防和/或治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。2.如权利要求1所述的BH4或其衍生物的用途，其中呼吸系统疾病选自COPD、支气管哮喘、肺纤维化、肺气肿、肺间质性炎病变和肺炎。3.如权利要求1所述的BH4或其衍生物的用途，其中呼吸系统疾病是COPD。4.BH4或其衍生物在制备用于预防和/或治疗COPD患者肌功能障碍的药物中的用途。5.如权利要求1-4任一项所述的用途，其中除了BH4或其衍生物以外，还同时、分开或相继地和BH4或其衍生物共同使用精氨酸或其衍生物。6.一种预防和/或治疗有此需要的COPD患者的方法，其中包括使用有效量的BH4或其衍生物的步骤。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于除了使用有效量的BH4或其衍生物，还同时、分开或相继地和BH4或其衍生物共同使用有效量的精氨酸或其衍生物。8.包括BH4或其衍生物的药物组合物用于预防和/或治疗COPD的用途。9.如权利要求8所述的用途，其特征在于药物组合物除了包括BH4或其衍生物以外，还包括同时、分开或相继使用的精氨酸或其衍生物。10.一种商业产品，包括常规附属包装、包括BH4或其衍生物药物制剂的基本包装，如有需要，还包括包装植入物，所述药物制剂适于预防和/或治疗有此需要患者的COPD。11.BH4或其衍生物与...

【专利技术属性】
技术研发人员：C赫斯林格，WR乌尔里奇，C舒德特，
申请(专利权)人：奥坦纳医药公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]