一种愈创木酚磺酸多西环素的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种愈创木酚磺酸多西环素的制备方法，该方法包括：将愈创木酚与浓硫酸幻化反应，水浴60-100℃；反应完后加入多西环素，室温下搅拌反应；所述原料的摩尔比为愈创木酚∶浓硫酸∶多西环素＝1～2∶0.5～1∶1～2；反应完毕后，加入与反应液等体积的有机溶剂结晶、洗涤，减压蒸除有机溶剂。经高效液相色谱法测定含量，愈创木酚磺酸多西环素产品纯度≥99％。本发明专利技术方法制备的愈创木酚磺酸多西环素产品纯度好，得率高，产品性能稳定，工艺简便，环境污染小，后续处理简单，降低生产成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，属于兽药

技术介绍
鸡呼吸道疾病是家禽常见的一种病症，其发病率高，传染范围广，传播速度快。在规模化养殖条件下，病毒、细菌、支原体、免疫抑制病病原和不利环境因素等多种原因都可引起呼吸道疾病或混合感染。这种多病因引起的呼吸道疾病比单一感染更多见，而且诊断难度加大。目前，常用于治疗咳喘的药物主要有四环素类、喹诺酮类及大环内酯类。四环素类与喹诺酮类主要对支原体与大肠杆菌有一定效果；大环内酯类药物主要对支原体有特效，、其中泰乐菌素能够阻止大肠杆菌对呼吸道的黏附作用。但是由于畜禽养殖的规模化，造成饲养密度过大，通风效果不好等因素，使得呼吸道疾病或伴随的并发症越来越容易发生，用药频率过高用药量过大导致了畜禽对大多数药都已经产生了耐药性。因此，一种可有效缓解咳喘症状，减少粘液分泌的药物亟待开发。多西环素(Doxycycline Hyclate)属四环素类广谱抗生素类，临床主要用于治疗畜禽的支原体病、大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病和鹦鹉热等。愈创木酚是一种重要的精细化工中间体，广泛应用于医药、香料及染料的合成。它可被用于合成苯磺酸愈创木酚(愈创木酚磺酸钾)、用作局部麻醉剂或防腐剂，还可以祛痰和治疗消化不良。其衍生产物愈创木酚磺酸钾已经在人药中广泛应用，主要用于慢性支气管炎的治疗。愈创木酚磺酸多西环素，化学名称6_甲基_4-( 二甲氨基)-3，5，10，12，12a-五羟基-1，11- 二氧代_1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺愈创木酚磺酸盐半乙醇半水合物；具有广谱抑菌作用，其抑菌活性优于土霉素，对畜禽呼吸道粘液过多堵塞气管疗效显著。在合成愈创木酚磺酸多西环素时首先要制备愈创木酚磺酸盐，磺化反应是可逆反应，工业生产往往采用加过量的浓硫酸保证原料的充分反应，因此会剩余过量的硫酸，这为工艺后续处理带来了诸多不便，从而加大了生产本并带来环境污染。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供。本专利技术的技术方案如下，包括如下步骤(I)将愈创木酚加入到反应容器中，加入质量分数95 98 %的浓硫酸，边加边搅拌，水浴60-100°C，反应时间1-3. 5小时；(2)反应完毕后待溶液冷却至室温，加入多西环素，室温下搅拌反应；薄层色谱法检测反应进行程度；以上所述原料的摩尔比为愈创木酚浓硫酸多西环素=I 2 :0.5 I I 2。(3)步骤(2)反应完毕后，加入与反应液等体积的有机溶剂，边加边搅拌，结晶析出后，过滤，滤液再用有机溶剂洗涤2 3次，将过滤所得的固体，减压蒸除有机溶剂，即得。经高效液相色谱法测定含量，愈创木酚磺酸多西环素产品纯度> 99%。根据本专利技术优选的，所述原料的摩尔比为愈创木酚浓硫酸多西环素=I O. 7 O. 9 I。进一步优选的，愈创木酚浓硫酸多西环素摩尔比=I : 0.85 : I。根据本专利技术优选的，步骤(I)所用浓硫酸是质量分数98%硫酸。根据本专利技术优选的，步骤⑴反应温度为水浴65 80°C，反应I I. 5小时。根据本专利技术优选的，步骤(2)所述薄层色谱法检测反应进行程度是，在加入多西 环素后并使其完全溶解后，每隔10分钟点板一次，用9 I体积比的醋酸铵-乙腈展开，碘显色，不再显示多西环素原料斑点视为反应完成。根据本专利技术优选的，步骤(3)所述的有机溶剂为正丁醇、三氯甲烷、二氯甲烷或乙腈。进一步优选的，步骤(3)所述的有机溶剂为正丁醇。本专利技术方法的特点本专利技术以浓硫酸为磺化试剂，并优选适当的用量比例，在愈创木酚磺化反应后，剩余的硫酸不经过分离，直接与多西环素进行成盐反应。最终反应完毕后，采用结晶的方法分离纯化愈创木酚磺酸多西环素。所得愈创木酚磺酸多西环素产品纯度在99%以上。通过本专利技术方法制备愈创木酚磺酸多西环素具有制备工艺简单，环境污染小的特点。反应剩余原料经过分离纯化后，可循环利用。本专利技术方法可有效简化后续处理并保证反应完全，产品得率高。附图说明图I是实施例I产品的高效液相色谱图。纵坐标是电压(mV),横坐标是时间(分钟)，峰I是溶剂杂质峰，峰2是愈创木酚磺酸多西环素峰。图2是实施例2产品的高效液相色谱图。纵坐标是电压(mV),横坐标是时间(分钟)，峰I是溶剂杂质峰，峰2是愈创木酚磺酸多西环素峰。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术作进一步说明，但不限于此。实施例中所有原料、试剂均为市购产品。其中浓硫酸质量浓度为98%。实施例中产品高效液相色谱法测定的实验条件如下材料Hyper0DS2 C18,流速1. Oml/min ；流动相0.05mol/l草酸铵溶液-二甲基甲酰胺-O. 2mol/l磷酸氢二铵溶液(65 30 5)；压力14.OMPa,柱长250mm，检测器UV280nm，柱径4· 6mm，进样量20 μ I。实施例I :将123. 2g愈创木酚加入到圆底烧瓶中，再缓缓加入45ml浓硫酸，边加边搅拌，水浴80V，反应I小时。反应完毕后待溶液冷却至室温，再加入515克多西环素，室温下搅拌反应。在加入多西环素并使其完全溶解后，每隔10分钟点板，用醋酸铵-乙腈(9 I)展开，碘显色，检测反应进度。反应完毕后加等体积的正丁醇，边加边搅拌，结晶析出后，过滤，滤液再用正丁醇洗涤。洗涤3次后，将过滤所得的晶体，减压蒸干，即得愈创木酚磺酸多西环素。经过高效液相色谱法测定含量，产品纯度为99. 0%。实施例2 将248g愈创木酚加入到圆底烧瓶中，再缓缓加入90毫升浓硫酸，边加边搅拌，水浴65°C，反应I. 5小时。反应完毕后待溶液冷却至室温，再加入1050克多西环素，室温下搅拌反应。在加入多西环素并使其完全溶解后，每隔10分钟点板，用醋酸铵-乙腈(9 I)展开，碘显色，检测反应进度。反应完毕后加等体积的正丁醇，边加边搅拌，结晶析出后，过滤，滤液再用正丁醇洗涤。洗涤3次后，将过滤所得的晶体，减压蒸干，即得愈创木酚磺酸多西环素。经过高效液相色谱法测定含量，产品纯度为99. 2%。实施例3:将124g愈创木酚加入到圆底烧瓶中，再缓缓加入53毫升浓硫酸，边加边搅拌，水浴75°C，反应I. 2小时。反应完毕后待溶液冷却至室温，再加入510克多西环素，室温下搅 拌反应。在加入多西环素并使其完全溶解后，每隔10分钟点板，用醋酸铵-乙腈(9 I)展开，碘显色，检测反应进度。反应完毕后加等体积的乙醚，边加边搅拌，结晶析出后，过滤，滤液再用乙醚洗涤。洗涤3次后，将过滤所得的晶体，减压蒸干，即得愈创木酚磺酸多西环素。经过高效液相色谱法测定含量，产品纯度为99. 4%。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种愈创木酚磺酸多西环素的制备方法，包括如下步骤 (1)将愈创木酚加入到反应容器中，加入质量分数95 98%的浓硫酸，边加边搅拌，水浴60-100°C，反应时间1-3. 5小时； (2)反应完毕后待溶液冷却至室温，加入多西环素，室温下搅拌反应；薄层色谱法检测反应进行程度； 以上所述原料的摩尔比为愈创木酚浓硫酸多西环素=I 2 O. 5 I : I 2 ; (3)步骤(2)反应完毕后，加入与反应液等体积的有机溶剂，边加边搅拌，结晶析出后，过滤，滤液再用有机溶剂洗涤2 3次，将过滤所得的固体，减压蒸除有机溶剂，即得。2.如权利要求I所述的愈创木酚磺酸多西环素的制备方法，其特征在于，所述原料的摩尔比为愈创木酚浓硫酸多西环素=I O. 7 O. 9 I。3.如权利要求I所述的愈创木酚磺酸多西环素的制备方法，其特征在于，所述原料的摩尔比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈抗，褚秀玲，苏建青，李世江，陈建波，付荣强，王惠，
申请(专利权)人：山东恩康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：